[エピジェネティクス、ゲノムの刷り込み、発達障害]

エピジェネティックな現象は、遺伝子発現の調節に重要な役割を果たします。最も広く研究されているエピジェネティックな修飾の1つは、遺伝子プロモーター、トランスポゾン、およびインプリンティングコントロール領域（ICR）におけるCPGジヌクレオチドのシトシン残基のDNAメチル化です。ゲノムの刷り込みとは、親の起源に応じてモノアレンの発現をもたらす遺伝子のエピジェネティックなマーキングを指します。胚および胎児の成長に関与する重要なホルモンをコードするいくつかの遺伝子が刻印されています。エピジェネティックな再プログラミングには、配偶子形成と初期の埋め込み前発達という2つの重要な期間があります。主要な再プログラミングは原始胚細胞で行われ、そこでは親の刻印が消去され、復帰が回復します。インプリントマークは、性別に応じて、精子形成または卵形成中に再確立されます。受精すると、ゲノム全体の脱メチル化の後に、デボンメチル化の波が続き、両方のプロセスが刻印された遺伝子座によって抵抗されます。インプリンティングの破壊は、ベックウィズワイデマンの過成長症症候群（BWS）やラッセルシルバー（RSS）内部および出生後成長遅延症候群などの成長欠陥を引き起こす可能性があります。これらの成長障害は、IGF2などの多くの刻印された遺伝子を含む11p15の刻印された領域の異常なDNAメチル化によって引き起こされます。BWSは、母体対立遺伝子の動原体ICR2/KCNQIOT1領域のメチル化の喪失（LOM）、または母体対立遺伝子のテロメアICR1/IGF2/H19領域のメチル化の獲得に関連しています。この後者のエピジェネティックな欠陥は、腎芽細胞腫などの腫瘍のリスクの増加に関連しています。父親の対立遺伝子のテロメアICR1領域のLOMは、RSSで検出されています。初期の胚形成は、エピジェネティックな調節の重要な時期であり、環境要因に敏感です。生殖補助技術（ART）の助けを借りて考案された個人は、BWS患者の間で過剰に表現されており、ARTが刷り込み式のchempromeric 11p15遺伝子座（母体にメチル化されたICR2領域のLOM）での刷り込みの変化を支持する可能性があることを示唆しています。これらの刷り込みの欠陥の根本的な原因は、自発的で芸術関連の両方であり、不明です。ただし、最近のデータは、ARTの助けを借りて考えられたものを含むBWSまたはRSSの患者では、DNAメチル化欠陥には11p15以外の刻印された遺伝子座が含まれることを示しています。これは、受精後のDNAメチル化マークの不誠実な維持には、トランス作動する調節因子の調節不全が含まれることを示唆しています。

Epigenetic phenomena play a key role in regulating gene expression. One of the most widely studied epigenetic modification is DNA methylation at cytosine residues of CpG dinucleotides in gene promoters, transposons and imprinting control regions (ICR). Genomic imprinting refers to epigenetic marking of genes that results in monoallelic expression depending on the parental origin. Several genes encoding key hormones involved in embryonic and fetal growth are imprinted. There are two critical periods of epigenetic reprogramming: gametogenesis and early preimplantation development. Major reprogramming takes place in primordial germ cells, in which parental imprints are erased and totipotency is restored. Imprint marks are then re-established during spermatogenesis or oogenesis, depending on gender. Upon fertilization, genome-wide demethylation is followed by a wave of de novo methylation, both processes being resisted by imprinted loci. Disruption of imprinting can cause growth defects such as the Beckwith-Wiedemann overgrowth syndrome (BWS) and the Russell-Silver (RSS) intrauterine and postnatal growth retardation syndrome. These growth disorders are caused by abnormal DNA methylation in the 11p15 imprinted region encompassing many imprinted genes, such as IGF2. BWS has been linked to loss of methylation (LOM) in the centromeric ICR2/KCNQIOT1 region of the maternal allele, or gain of methylation in the telomeric ICR1/IGF2/H19 region of the maternal allele. This latter epigenetic defect is associated with an increased risk of tumors such as nephroblastoma. LOM in the telomeric ICR1 region of the paternal allele has been detected in RSS. Early embryogenesis is a critical period of epigenetic regulation, and is sensitive to environmental factors. Individuals conceived with the help of assisted reproductive technology (ART) are over-represented among BWS patients, suggesting that ART may favor altered imprinting at the imprinted centromeric 11p15 locus (LOM in the maternally methylated ICR2 region). The underlying cause of these imprinting defects, both spontaneous and ART-related, is unclear. However, recent data show that, in patients with BWS or RSS, including those conceived with the help of ART the DNA methylation defect involves imprinted loci other than 11p15. This suggests that unfaithful maintenance of DNA methylation marks following fertilization involves dysregulation of a trans-acting regulatory factor.