Tox3は、転写活性複合体に引用された1またはリン酸化CREBの存在に応じて転写を誘導するニューロン生存因子です

Tox3は、cAMP応答要素結合タンパク質（CREB）との相互作用を通じて、ニューロンのCa（2+）依存転写を調節する高移動度グループ（HMG）ボックスドメインを含む核タンパク質です。Tox3は乳がんの感受性に関連しているようであり、以前は細胞保護カスケードの下流で発現することが示されていました。本研究では、Tox3が主に脳で発現し、ホモダイマーを形成し、Cited1と相互作用することを示しています。Tox3の過剰発現は、抗アポトーシス転写産物の誘導および促進アポトーシス転写産物の抑制を介して、小胞体ストレスまたはBAXの過剰発現によって引き起こされる細胞死から神経細胞を保護します。ただし、両方の機能は、抗エストロゲンのフルベストラントで阻害することはできず、エストロゲン応答性要素の突然変異によってのみ減衰します。Tox3はまた、ネイティブCREBと相互作用し、CREB応答性Bcl-2プロモーターを誘導します。対照的に、CREBの共発現は、エストロゲン応答性の補体C3プロモーターからTox3を介した転写を廃止します。我々の結果は、Tox3が異なる細胞保護プロモーターからの転写活性化を促進することができ、これは転写活性複合体内のリン酸化CREBまたは引用1の優勢に依存することを示唆しています。

TOX3 is a nuclear protein containing a high mobility group (HMG)-box domain, which regulates Ca(2+)-dependent transcription in neurons through interaction with the cAMP-response-element-binding protein (CREB). TOX3 appears to be associated with breast cancer susceptibility and was previously shown to be expressed downstream of a cytoprotective cascade together with CITED1, a transcriptional regulator that does not bind directly to DNA. In the present study we show that TOX3 is predominantly expressed in the brain, forms homodimers and interacts with CITED1. TOX3 overexpression protects neuronal cells from cell death caused by endoplasmic reticulum stress or BAX overexpression through the induction of anti-apoptotic transcripts and repression of pro-apoptotic transcripts, which correlates with enhanced transcription involving isolated estrogen-responsive elements and estrogen-responsive promoters. However, both functions cannot be inhibited with the anti-estrogen fulvestrant and are only attenuated by mutation of estrogen-responsive elements. TOX3 also interacts with native CREB and induces the CREB-responsive BCL-2 promoter, which can be inhibited by coexpression of CITED1. Coexpression of CREB, by contrast, abolishes TOX3-mediated transcription from the estrogen-responsive complement C3 promoter. Our results suggest that TOX3 can enhance transcriptional activation from different cytoprotective promoters and that this is dependent on the predominance of either phosphorylated CREB or CITED1 within the transcriptionally active complex.