小胞体におけるトリアシルグリセロール合成の中断は、肝細胞における飽和脂肪酸誘発脂肪毒性の開始イベントです

本研究の目的は、遊離脂肪酸が肝細胞の肝臓毒性を誘発する分子メカニズムを詳細に調査することでした。HEPG2およびHUH7ヒト肝細胞株は、さまざまな濃度のステアレート（18：0）、オレイン酸（18：1）、または2つの脂肪酸の混合、および細胞増殖、脂質液滴の蓄積、小胞体網状体の誘導に曝露されました。ストレスとアポトーシスが評価されました。（a）オレアートではなく、細胞増殖を阻害し、細胞死を誘導したことが観察されました。（B）ステアレート誘発細胞死は、小胞体ストレス媒介およびミトコンドリアを介したアポトーシスの特徴を有していた。（c）ステアイルCoAの形でのステアレートの活性化は、脂肪毒性効果のために必要なステップでした。（d）脂質液滴の形でトリアシルグリセロールを産生および蓄積する細胞の能力は、ステアレートへの曝露後に中断されたが、それはオレアレアト処理細胞では正常に進行した。（e）ステアレート誘発性毒性からの比較的少ない量のオレアート保護細胞の存在は、細胞がトリアシルグリセロールを蓄積する能力を回復しました。我々のデータは、明らかに過飽和中間体のプールの形成のために、小胞体におけるトリアシルグリセロール合成の中断が、飽和脂肪酸誘発脂肪毒性のメカニズムにおける重要な開始イベントを表していることを示唆しています。

The aim of the present study was to investigate in detail the molecular mechanisms by which free fatty acids induce liver toxicity in liver cells. HepG2 and Huh7 human liver cell lines were exposed to varying concentrations of stearate (18:0), oleate (18:1), or mixtures of the two fatty acids, and the effects on cell proliferation, lipid droplet accumulation and induction of endoplasmic reticulum stress and apoptosis were evaluated. It was observed that: (a) stearate, but not oleate, inhibited cell proliferation and induced cell death; (b) stearate-induced cell death had the characteristics of endoplasmic reticulum stress-mediated and mitochondrial-mediated apoptosis; (c) the activation of stearate in the form of stearoyl-CoA was a necessary step for the lipotoxic effect; (d) the capacity of cells to produce and accumulate triacylglycerols in the form of lipid droplets was interrupted following exposure to stearate, whereas it proceeded normally in oleate-treated cells; and (e) the presence of relatively low amounts of oleate protected cells from stearate-induced toxicity and restored the ability of the cells to accumulate triacylglycerols. Our data suggest that interruption of triacylglycerol synthesis in the endoplasmic reticulum, apparently because of the formation of a pool of oversaturated intermediates, represents the key initiating event in the mechanism of saturated fatty acid-induced lipotoxicity.