TRPV1受容体とシグナル伝達

体全体の痛みの知覚は、侵害受容器の端子に由来する神経信号が脊髄または脳幹の二次ニューロンに伝播され、特定の高次脳領域に伝染すると生じます（価格、2000）。最近の研究は、有害な刺激の形質導入の根底にある分子メカニズムのいくつかを解明し始めています。多くの刺激は、これらのニューロンを脱分極する分子トランスデューサーとして作用する侵害受容器端子に存在するイオンチャネルを活性化することがわかっています。これらのイオンチャネルの中には、過渡受容体ポテンシャル（TRP）ファミリーのメンバーがいます。現在まで、TRPファミリーの最も研究されているメンバーはTRPV1受容体です。これは、カプサイシンによって活性化された唯一のものであり、その「熱い」味に関与する唐辛子の化合物であるためです。また、TRPV1の阻害は、治療的価値があることが示されています（Dimarzo et al。、2002; Cortright and Szallasi、2004）。侵害受容器にはこれらのチャネルの存在に焦点を当てますが、他の多くの細胞タイプやさまざまな皮質および皮質下領域で特定されていることに注意してください（Toth et al。、2005）。過渡受容体電位バニロイド1（TRPV1）チャネルは、6つの膜貫通ドメインと、5番目と6番目の膜貫通ドメインの間に短い孔形成の疎水性ストレッチがあると予測されています（図5.1Aを参照）。バニロイドカプサイシン（Caterina et al。、1997）だけでなく、有害な熱（> 43°C）および低pHによっても活性化されます（Caterina et al。、1997; Tominaga et al。、1998）、電圧（Gunthorpe et al。、2000; Piper et al。、1999）、およびさまざまな脂質）、2003年、Jung et al。、Bhave et al。、細胞では、TRPV1はPIP2への結合によって不活性化され、PLCを介したPIP2加水分解によってこのブロックから放出されます（Prescott and Julius、2003）。1997年のクローニング以来、TPRV1タンパク質内の多くのアミノ酸領域は、カプサイシン、プロトン、熱の活性化などの特定の機能に関与することが示されています。電圧依存性;透過性とイオン選択性;拮抗薬領域;脱感作;リン酸化;脂質による変調;およびマルチメリット。そのサブユニット組成に関して、機能性TRPV1チャネルは、機能性陽イオン（カルシウムを含む）透過性細孔を形成するために組み立てる4つのサブユニットで構成される同性またはヘテロマー複合体として存在する可能性があります（Clapham、2003; Kedei et al。、2001; Kuzhikanathil et al。、2001）。さらに、他のイオンチャネルと同様に、これらのチャネルは調節タンパク質に関連していることが示されています（図5.1b and Kim et al。、2006を参照）。TRPV1の活性化により活性化（または阻害される）多くのシグナル伝達経路があります（Farkas-Szallasi et al。、1995; Wood et al。、1988）。他の多くのチャネルと同様に、TRPV1には、プロテインキナーゼC（PKC）のアミノ酸配列に複数のリン酸化部位が含まれています（Bhave et al。、2003; Dai et al。、2004; Premkumar et al。、2004）、プロテインキナーゼA（PKA）（Bhave et al。、2002; de Petrocellis et al。、2001; Rathee et al。、2002）およびCa2+/Calmodulin依存性プロテインキナーゼII（CAMKII）。TRPV1に複数のリン酸化部位が存在することは、これらのキナーゼによる調節作用の可能性を意味します（Wood et al。、1988）。この章の後半で説明したのは、2種類の脂質、エンドカンナビノイドとリポキシゲナーゼ（LOX）の産物であるエイコサノイド - TRPV1チャネルを活性化することを示すいくつかの証拠があります（Zygmunt et al。、1999; Hwang et al。、2000）。TRPV1は、複数のタイプの感覚入力の分子積分器として機能するため、この章では、このチャネルの活性化と変調の根底にある分子メカニズムを調査します。

The perception of pain throughout the body arises when neural signals originating from the terminals of nociceptors are propagated to second-order neurons in the spinal cord or brainstem, whereupon they are transmitted to specific higher order brain areas (Price, 2000). Recent studies have begun to elucidate some of the molecular mechanisms underlying the transduction of noxious stimuli. Many stimuli have been found to activate ion channels present on nociceptor terminals that act as molecular transducers to depolarize these neurons, thereby setting off nociceptive impulses along the pain pathways (Price, 2000; Costigan and Woolf, 2000). Among these ion channels are the members of the transient receptor potential (TRP) family. To date, the most studied member of the TRP family is the TRPV1 receptor. This is because it is the only one activated by capsaicin, the compound in chili pepper responsible for its “hot” taste; also, inhibiting TRPV1 has been shown to have therapeutic value (DiMarzo et al., 2002; Cortright and Szallasi, 2004). Although we will focus on the presence of these channels in nociceptors, we note that they have been identified in many other cell types and in various cortical and subcortical areas (Toth et al., 2005). The transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) channel is predicted to have six transmembrane domains and a short, pore-forming hydrophobic stretch between the fifth and sixth transmembrane domains (see Figure 5.1A). It is activated not only by the vanilloid capsaicin (Caterina et al., 1997), but also by noxious heat (>43°C) and low pH (Caterina et al., 1997; Tominaga et al., 1998), voltage (Gunthorpe et al., 2000; Piper et al., 1999), and various lipids (Julius and Basbaum, 2001; Caterina and Julius, 2001; Clapham, 2003; Cortright and Szallasi, 2004, Szallasi and Blumberg, 1999; Prescott and Julius, 2003; Jung et al., 2004; Bhave et al., 2003). In cells, TRPV1 is inactivated by its binding to PIP2 and is released from this block by PLC-mediated PIP2 hydrolysis (Prescott and Julius, 2003). Since its cloning in 1997, many amino acid regions within the TPRV1 protein have been shown to be involved in specific functions, such as capsaicin, proton, and heat activation; voltage dependence; permeability and ion selectivity; antagonist regions; desensitization; phosphorylation; modulation by lipids; and multimerization. In regard to its subunit composition, functional TRPV1 channels likely exist as homomeric or heteromeric complexes composed of four subunits that assemble to form functional cation-(including calcium) permeable pores (Clapham, 2003; Kedei et al., 2001; Kuzhikanathil et al., 2001). Moreover, like other ion channels, these channels have been shown to be associated with regulatory proteins (see Figure 5.1B and Kim et al., 2006). There are many signaling pathways that become activated (or inhibited) by the activation of TRPV1 (Farkas-Szallasi et al., 1995; Wood et al., 1988). Similar to many other channels, TRPV1 contains multiple phosphorylation sites in its amino acid sequence for protein kinase C (PKC) (Bhave et al., 2003; Dai et al., 2004; Premkumar et al., 2004), protein kinase A (PKA) (Bhave et al., 2002; De Petrocellis et al., 2001; Rathee et al., 2002) and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII). The presence of multiple phosphorylation sites in TRPV1 implies possible regulatory actions by these kinases (Wood et al., 1988). Discussed later in this chapter are several lines of evidence that show that two types of lipids—endocannabinoids and eicosanoids that are products of lipoxygenase (LOX)—activate TRPV1 channels (Zygmunt et al., 1999; Hwang et al., 2000). Because TRPV1 functions as a molecular integrator for multiple types of sensory input, in this chapter we will explore the molecular mechanisms underlying the activation and modulation of this channel.