AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、アミロイドβ-ペプチド曝露に応じて活性化されたタウキナーゼです

タウの過リン酸化は、アルツハイマー病やその他のタウパシーの特徴です。高リン酸化の根底にあるメカニズムは完全には理解されていませんが、エネルギー障害などの細胞ストレスは、シグナル伝達カスケードに影響を与えると考えられています。AMPK（AMP活性化プロテインキナーゼ）関連キナーゼマーク（微小管関連のタンパク質調節キナーゼ/微小管親和性キナーゼ）およびBRSK（脳特異的キナーゼ）は、タウリン酸化に抑制されていますが、細胞の活性化には不安定です。ストレス。本研究では、AMPK自体がタウの微小管結合を変化させるser²⁶²やser³⁹⁶を含む多くの部位でタウをリン酸化することを示しています。原発性マウス皮質ニューロンでは、Aβ（1-42）に応答したAMPKのCAMKKβ（CA²+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼキナーゼβ） - （1-42）は、Ser²⁶²/Ser³⁵⁶およびSerβおよびSer3toのTauのリン酸化の増加をもたらします。。Aβ-（1-42）によるAMPKの活性化は、NMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体の部分拮抗薬であるメマンチンによって阻害され、現在アルツハイマー病の治療のために認可されています。これらの発見は、Aβ-（1-42）がNMDA受容体を介してCAMKKβとAMPKを活性化する経路を特定し、AMPKがTAUの病態生理学的リン酸化に役割を果たす可能性を示唆しています。

Hyperphosphorylation of tau is a hallmark of Alzheimer's disease and other tauopathies. Although the mechanisms underlying hyperphosphorylation are not fully understood, cellular stresses such as impaired energy metabolism are thought to influence the signalling cascade. The AMPK (AMP-activated protein kinase)-related kinases MARK (microtubule-associated protein-regulating kinase/microtubule affinity-regulating kinase) and BRSK (brain-specific kinase) have been implicated in tau phosphorylation, but are insensitive to activation by cellular stress. In the present study, we show that AMPK itself phosphorylates tau on a number of sites, including Ser²⁶² and Ser³⁹⁶, altering microtubule binding of tau. In primary mouse cortical neurons, CaMKKβ (Ca²+/calmodulin-dependent protein kinase kinase β) activation of AMPK in response to Aβ (amyloid-β peptide)-(1-42) leads to increased phosphorylation of tau at Ser²⁶²/Ser³⁵⁶ and Ser3³⁹⁶. Activation of AMPK by Aβ-(1-42) is inhibited by memantine, a partial antagonist of the NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor and currently licensed for the treatment of Alzheimer's disease. These findings identify a pathway in which Aβ-(1-42) activates CaMKKβ and AMPK via the NMDA receptor, suggesting the possibility that AMPK plays a role in the pathophysiological phosphorylation of tau.