β（1）アドレナリン受容体に対するアゴニストと部分的なアゴニスト作用の構造的基盤

βアドレナリン受容体（βAR）は、アドレナリンやノルアドレナリンなどのカテコールアミンアゴニストリガンドを結合する際に細胞内Gタンパク質を活性化するGタンパク質結合受容体（GPCR）です。喘息、高血圧、または心機能不全の治療のためにβARを活性化または阻害する合成リガンドが開発されています。これらのリガンドは、細胞の反応がそれぞれ天然リガンドの応答と類似しているかどうかに応じて、それぞれ完全なアゴニスト、部分アゴニスト、または拮抗薬として分類され、それぞれ還元または阻害されます。ただし、これらの異なるリガンド効率の構造的基礎は不明です。ここでは、熱存在した七面鳥（Meleagris gallopavo）β（1）アドレナリン受容体（β（1）AR-M23）の4つの結晶構造を、完全なアゴニストのカルモテロールとイソプレナリン、および部分アゴニストのサルブタモールとドブタミンに結合しています。いずれの場合も、アゴニスト結合は、拮抗薬結合受容体に対するカテコールアミン結合ポケットの1Å収縮を誘導します。完全なアゴニストは、膜貫通ヘリックス5（Ser（5.42）およびSer（5.46））に2つの保存されたセリン残基を持つ水素結合を形成できますが、部分的なアゴニストはSer（5.42）とのみ相互作用します（SuperscriptはBallesteros-Weinstein番号を指します）。この構造は、異なるリガンドクラス間の薬理学的違いを理解し、GPCRがどのように機能するかを照らし、予測可能な効率を持つ新規リガンドの構造ベースの設計の強固な基盤を提供します。

β-adrenergic receptors (βARs) are G-protein-coupled receptors (GPCRs) that activate intracellular G proteins upon binding catecholamine agonist ligands such as adrenaline and noradrenaline. Synthetic ligands have been developed that either activate or inhibit βARs for the treatment of asthma, hypertension or cardiac dysfunction. These ligands are classified as either full agonists, partial agonists or antagonists, depending on whether the cellular response is similar to that of the native ligand, reduced or inhibited, respectively. However, the structural basis for these different ligand efficacies is unknown. Here we present four crystal structures of the thermostabilized turkey (Meleagris gallopavo) β(1)-adrenergic receptor (β(1)AR-m23) bound to the full agonists carmoterol and isoprenaline and the partial agonists salbutamol and dobutamine. In each case, agonist binding induces a 1 Å contraction of the catecholamine-binding pocket relative to the antagonist bound receptor. Full agonists can form hydrogen bonds with two conserved serine residues in transmembrane helix 5 (Ser(5.42) and Ser(5.46)), but partial agonists only interact with Ser(5.42) (superscripts refer to Ballesteros-Weinstein numbering). The structures provide an understanding of the pharmacological differences between different ligand classes, illuminating how GPCRs function and providing a solid foundation for the structure-based design of novel ligands with predictable efficacies.