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末梢T細胞リンパ腫（PTCL）は、生物学的に多様なリンパ系悪性腫瘍です。血液糖細胞症候群（HS）に関連する臨床的攻撃性はPTCLの特徴であり、CD8（+）PTCLでより特徴的です。ただし、PTCL関連HSの根本的なメカニズムはまだ完全に調査されていません。我々は、疾患の再発性HSに伴う再発性HSに苦しんだCD8（+）PTCLの患者から、新規IL-2依存性CD8（+）PTCLリンパ腫細胞株（T8ML-1）を新たに確立しました。リンパ腫細胞T細胞受容体（TCR）に焦点を当て、そのような臨床症状の原因となるリンパ腫細胞機能を調べました。まず、内因性TCR-α/β鎖がsiRNAによって沈黙しているT8ML-1.1および内因性TCR-α/β鎖がHLA-A*24：02制限およびWT1に置き換えられたT8ML-1.2（235-243） - 特異的なTCR-α/βが確立されました。T8ML-1は、顆粒エキソサイトーシスを介して植物ヘマグルチニン（PHA）依存性細胞毒性を発揮しました。さらに、INF-γおよびTNF-αを含むが単純な培養T8ML-1ではなく、PHA刺激T8ML-1によって生成される可溶性因子は、ヒト単球がin vitroでエリテロファーゴシトーシスおよび血栓症を示すようにしました。PHA結合は、CD3ζ鎖のリン酸化を誘導しました。さらに、細胞毒性と血液細胞症の両方がT8ML-1.1によって完全に阻害されましたが、最終的にはT8ML-1.2によって回復しました。これらのデータは、PTCL細胞におけるTCRシグナル伝達の外因性の活性化が、PTCL関連HSの形成に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。
末梢T細胞リンパ腫（PTCL）は、生物学的に多様なリンパ系悪性腫瘍です。血液糖細胞症候群（HS）に関連する臨床的攻撃性はPTCLの特徴であり、CD8（+）PTCLでより特徴的です。ただし、PTCL関連HSの根本的なメカニズムはまだ完全に調査されていません。我々は、疾患の再発性HSに伴う再発性HSに苦しんだCD8（+）PTCLの患者から、新規IL-2依存性CD8（+）PTCLリンパ腫細胞株（T8ML-1）を新たに確立しました。リンパ腫細胞T細胞受容体（TCR）に焦点を当て、そのような臨床症状の原因となるリンパ腫細胞機能を調べました。まず、内因性TCR-α/β鎖がsiRNAによって沈黙しているT8ML-1.1および内因性TCR-α/β鎖がHLA-A*24：02制限およびWT1に置き換えられたT8ML-1.2（235-243） - 特異的なTCR-α/βが確立されました。T8ML-1は、顆粒エキソサイトーシスを介して植物ヘマグルチニン（PHA）依存性細胞毒性を発揮しました。さらに、INF-γおよびTNF-αを含むが単純な培養T8ML-1ではなく、PHA刺激T8ML-1によって生成される可溶性因子は、ヒト単球がin vitroでエリテロファーゴシトーシスおよび血栓症を示すようにしました。PHA結合は、CD3ζ鎖のリン酸化を誘導しました。さらに、細胞毒性と血液細胞症の両方がT8ML-1.1によって完全に阻害されましたが、最終的にはT8ML-1.2によって回復しました。これらのデータは、PTCL細胞におけるTCRシグナル伝達の外因性の活性化が、PTCL関連HSの形成に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。
Peripheral T-cell lymphoma (PTCL) is a biologically diverse lymphoid malignancy. The clinical aggressiveness associated with hemophagocytic syndrome (HS) is a characteristic of PTCL, being more distinctive in CD8(+) PTCL. However, the underlying mechanism of PTCL-associated HS has not yet been fully investigated. We newly established a novel IL-2-dependent CD8(+) PTCL lymphoma cell line (T8ML-1) from a patient with CD8(+) PTCL who suffered recurrent HS accompanying disease flare-up. Focusing on the lymphoma cell T-cell receptor (TCR), we examined the lymphoma cell functions responsible for such clinical manifestations. First, T8ML-1.1 in which endogenous TCR-α/β chains were silenced by siRNAs, and T8ML-1.2 in which endogenous TCR-α/β chains were replaced with HLA-A*24:02-restricted and WT1(235-243)-specific TCR-α/β, were established. T8ML-1 exerted phytohemagglutinin (PHA)-dependent cytotoxicity via granular exocytosis. Additionally, soluble factors produced by PHA-stimulated T8ML-1, which included INF-γ and TNF-α, but not by simple-cultured T8ML-1, caused human monocytes to exhibit erythrophagocytosis and thrombophagocytosis in vitro. PHA binding induced phosphorylation of CD3ζ chain. Furthermore, both cytotoxicity and hemophagocytosis were completely inhibited by T8ML-1.1, but eventually restored by T8ML-1.2. These data suggest that exogenous activation of TCR signaling in PTCL cells might play an important role in the formation of PTCL-associated HS.
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