ステロールO-アシルトランスフェラーゼ1（SOAT1、ACAT）は、ヒト副腎におけるステロイド産因子-1（SF-1、NR5A1、AD4BP）の新規標的です

コンテキスト：ステロイド産生因子-1（SF-1、NR5A1、AD4BP）は、副腎の発達とステロイド形成のマスター調節因子です。SF-1のいくつかの既知の標的の欠陥は、ヒトの副腎障害を引き起こす可能性があります。 目的：人間の副腎におけるSF-1の新しいターゲットを特定することを目指しました。これらの要因は、副腎の発達とステロイド形成の重要な調節因子であり、副腎機能障害の潜在的な候補者である可能性があります。 設計：遺伝子発見戦略は、SF-1の双方向操作に基づいて開発されました。NCI-H295Rヒト副腎皮質細胞のSF-1の過剰発現またはノックダウンを使用して、正確に調節されたSF-1標的のサブセットを識別しました。 結果：このアプローチは、確立されたSF-1標的遺伝子（STAR、CYP11A）といくつかの新規遺伝子（VSNL1、ZIM2、PEG3、SOAT1、およびMTSS1）を特定しました。コレステロール代謝における役割を考えると、ステロールO-アシルトランスフェラーゼ1（以前はアシルコエンザイムA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ1、ACATと呼ばれていたSOAT1）をさらに研究し、発生中のヒト胎児副腎皮質で発現することがわかりました。SOAT1活性の障害は、コレステリルエステル埋蔵量の減少または発達中の副腎細胞の毒性破壊を通じて副腎不足をもたらす可能性があると仮定しました。したがって、原因不明の副腎不全の43人の患者のコホートにおけるSOAT1の変異分析は実施されたが、有意なコーディングシーケンスの変化を明らかにすることができなかった。 結論：私たちの逆発見アプローチは、新規SF-1ターゲットを特定し、SOAT1をヒト副腎ステロイド形成の重要な要因として定義しました。SOAT1のSF-1依存性のアップレギュレーションは、能動的なステロイド形成に必要な容易にリリース可能なコレステロール埋蔵量を維持し、再発ストレスのエピソード中に重要である可能性があります。

CONTEXT: Steroidogenic factor-1 (SF-1, NR5A1, Ad4BP) is a master regulator of adrenal development and steroidogenesis. Defects in several known targets of SF-1 can cause adrenal disorders in humans. OBJECTIVE: We aimed to identify novel targets of SF-1 in the human adrenal. These factors could be important regulators of adrenal development and steroidogenesis and potential candidates for adrenal dysfunction. DESIGN: A gene discovery strategy was developed based on bidirectional manipulation of SF-1. Overexpression or knockdown of SF-1 in NCI-H295R human adrenocortical cells was used to identify a subset of positively-regulated SF-1 targets. RESULTS: This approach identified well-established SF-1 target genes (STAR, CYP11A) and several novel genes (VSNL1, ZIM2, PEG3, SOAT1, and MTSS1). Given its role in cholesterol metabolism, sterol O-acyltransferase 1 (SOAT1, previously referred to as acyl-Coenzyme A:cholesterol acyltransferase 1, ACAT) was studied further and found to be expressed in the developing human fetal adrenal cortex. We hypothesized that impaired SOAT1 activity could result in adrenal insufficiency through reduced cholesteryl ester reserves or through toxic destruction of the adrenal cells during development. Therefore, mutational analysis of SOAT1 in a cohort of 43 patients with unexplained adrenal insufficiency was performed but failed to reveal significant coding sequence changes. CONCLUSIONS: Our reverse discovery approach led to the identification of novel SF-1 targets and defined SOAT1 as an important factor in human adrenal steroidogenesis. SF-1-dependent up-regulation of SOAT1 may be important for maintaining readily-releasable cholesterol reserves needed for active steroidogenesis and during episodes of recurrent stress.