Aβオリゴマーは、海馬ニューロンからのグルタミン酸放出を誘導します

アミロイド-βペプチド（AβOS）の可溶性オリゴマーは、アルツハイマー病（AD）脳に蓄積し、病因のメカニズムに関与しています。AβOSの神経毒性は、少なくとも部分的には、グルタミン酸シグナル伝達の調節不全によるものと思われます。ここでは、AβOSが海馬ニューロン培養におけるN-メチル-D-アスパラギン酸サブタイプ（NMDARS）のグルタミン酸受容体の共同アゴンであるグルタミン酸とD-セリンの細胞外蓄積を促進することを示しています。AβOSによって誘発される細胞外グルタミン酸レベルの増加は、ナトリウムチャネルブロッカーテトロドトキシン（TTX）によってブロックされました。媒体、興奮性ニューロン活動への依存を示しています。AβOSは、FM1-43によって標識されたシナプス前の小胞の放出と、全細胞パッチクランプによって測定されたシナプス後の自然活性の両方を強化しました。タウリンによる阻害性GABA（a）受容体の活性化は、細胞外グルタミン酸レベルの増加をブロックし、神経活性の選択的薬理学的阻害がグルタミン酸ジスホメオスタシスに対するABOSの影響を打ち消すことを示唆しています。結果は、ABオリゴマーが海馬ニューロンにおけるグルタミン酸の異常な放出を促進する新しいメカニズムを明らかにし、脳の興奮性シグナル伝達の調節不全に寄与する可能性があります。

Soluble oligomers of the amyloid-β peptide (AβOs) accumulate in Alzheimer's disease (AD) brain and have been implicated in mechanisms of pathogenesis. The neurotoxicity of AβOs appears to be, at least in part, due to dysregulation of glutamate signaling. Here, we show that AβOs promote extracellular accumulation of glutamate and d-serine, a co-agonist at glutamate receptors of the N-methyl-d-aspartate subtype (NMDARs), in hippocampal neuronal cultures. The increase in extracellular glutamate levels induced by AβOs was blocked by the sodium channel blocker tetrodotoxin (TTX), by the NMDAR blocker (+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imine maleate (MK-801) and by removal of Ca(2+) from the extracellular medium, indicating dependence on excitatory neuronal activity. AβOs enhanced both the release of pre-synaptic vesicles labeled by FM1-43 and spontaneous post-synaptic activity measured by whole-cell patch-clamp. Activation of inhibitory GABA(A) receptors by taurine blocked the increase in extracellular glutamate levels, suggesting that selective pharmacological inhibition of neuronal activity can counteract the impact of AbOs on glutamate dyshomeostasis. Results reveal a novel mechanism by which Ab oligomers promote abnormal release of glutamate in hippocampal neurons, which may contribute to dysregulation of excitatory signaling in the brain.