コーン光受容体は、NPHP5（IQCB1）またはNPHP6（CEP290）の失明の遺伝子治療の主な標的です：ヒト網膜繊毛症を模倣するすべてのコーンNPHP6低動態マウスの生成

重度の常染色体劣性小児期の失明であるLeber先天性アマウリン症（LCA）は、少なくとも15の遺伝子の変異によって引き起こされます。最も一般的な分子形態は、NPHP6（CEP290）変異と被験者が視力喪失を抱えているため、繊毛症です。同様に重度の表現型は、関連する繊毛症NPHP5（IQCB1）-LCAで発生します。LCAのある形態での網膜遺伝子治療の最近の成功により、そのような治療を計画するのに十分なヒトNPHP5およびNPHP6疾患について十分に知っているかどうかという疑問が促されました。私たちは、これらの繊毛症を伴う若い被験者のロッド光受容体の早期発症急速な変性があると判断しました。ロッド外側セグメント（OS）ラミネーションは、検出可能な場合、組織化されました。網膜色素上皮リポフスチンの蓄積は、ほとんどの被験者で過去にロッドが存在していたことを示しました。初期のロッド損失とは対照的に、すべての年齢のNPHP5およびNPHP6-LCAのすべてのコーンのヒト中心窩は、異常な内側セグメントとOSを備えていますが、コーン核を保持していました。低変動NPHP6対立遺伝子を運ぶRD16マウスは、ロッド優勢なヒト外網膜の良いモデルでした。RD16マウスは、繊毛の形成を含む光受容体の正常な起源を示し、その後、OSの異常な精緻化と急速な変性が続きました。NPHP6-LCAでオールコーンのヒト中心窩のモデルを生成するために、RD16; NRL - / - 二重変異マウスを生成しました。彼らは、ヒト疾患など、不均衡な円錐機能喪失を伴うコーン光受容体を実質的に保持したことを示しました。したがって、広い年齢のスペクトルにわたるNPHP5およびNPHP6-LCAは、円錐指向遺伝子増強療法の優れた候補であり、RD16; NRL - / - マウスは、臨床前の概念実証研究に適したモデルです。

Leber congenital amaurosis (LCA), a severe autosomal recessive childhood blindness, is caused by mutations in at least 15 genes. The most common molecular form is a ciliopathy due to NPHP6 (CEP290) mutations and subjects have profound loss of vision. A similarly severe phenotype occurs in the related ciliopathy NPHP5 (IQCB1)-LCA. Recent success of retinal gene therapy in one form of LCA prompted the question whether we know enough about human NPHP5 and NPHP6 disease to plan such treatment. We determined that there was early-onset rapid degeneration of rod photoreceptors in young subjects with these ciliopathies. Rod outer segment (OS) lamination, when detectable, was disorganized. Retinal pigment epithelium lipofuscin accumulation indicated that rods had existed in the past in most subjects. In contrast to early rod losses, the all-cone human fovea in NPHP5- and NPHP6-LCA of all ages retained cone nuclei, albeit with abnormal inner segments and OS. The rd16 mouse, carrying a hypomorphic Nphp6 allele, was a good model of the rod-dominant human extra-foveal retina. Rd16 mice showed normal genesis of photoreceptors, including the formation of cilia, followed by abnormal elaboration of OS and rapid degeneration. To produce a model of the all-cone human fovea in NPHP6-LCA, we generated rd16;Nrl-/- double-mutant mice. They showed substantially retained cone photoreceptors with disproportionate cone function loss, such as in the human disease. NPHP5- and NPHP6-LCA across a wide age spectrum are thus excellent candidates for cone-directed gene augmentation therapy, and the rd16;Nrl-/- mouse is an appropriate model for pre-clinical proof-of-concept studies.