薬物動態/薬力学的パイプライン：抗がん薬薬理学の診療所への翻訳

潜在的な新しい抗がん剤の分子薬理学と結合した癌の遺伝的基盤の理解における進歩は、薬物動態（PK）や薬物力学（PK）関係など、医薬品開発プロセスの重要な問題に対処できる新しいアプローチを求めています。予測前臨床PK/PDモデルを合理的に設計された初期段階の臨床試験に組み込むことは、創薬パイプラインで重要なボトルネックを緩和する有望な方法を提供します。現在のレビューの目的は、抗がん薬の定量的PKおよびPD分析をどのように実施し、グローバルな翻訳努力に統合することができるか、および前臨床の発達をサポートする標的組織の薬物処分とダイナミクスを調べることの重要性について議論することです。その後、患者の薬理学的特性を予測するために外挿することができるPK/PDモデル。この記事では、3つの異なる生理学的ベース（PB）PKモデリングアプローチ、つまり全身PBPKモデル、ハイブリッドPBPKモデル、および高分子の2ポアモデル、およびそのアプリケーションについて説明します。一般的な結論は、スケーリングされた前臨床PB-PK/PD腫瘍ベースのモデルを検証し、したがって、前臨床から臨床翻訳のフレームワークを刺激する可能性のあるより多くの臨床データを生成するために、より多くの努力を払うべきであるということです。最後に、組織薬物濃度と薬物反応の関連バイオマーカーを測定する革新的な手法を考えると、予測PK/PDモデルの開発は、創薬と発達の標準的なアプローチになります。

Progress in an understanding of the genetic basis of cancer coupled to molecular pharmacology of potential new anticancer drugs calls for new approaches that are able to address key issues in the drug development process, including pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) relationships. The incorporation of predictive preclinical PK/PD models into rationally designed early-stage clinical trials offers a promising way to relieve a significant bottleneck in the drug discovery pipeline. The aim of the current review is to discuss some considerations for how quantitative PK and PD analyses for anticancer drugs may be conducted and integrated into a global translational effort, and the importance of examining drug disposition and dynamics in target tissues to support the development of preclinical PK/PD models that can be subsequently extrapolated to predict pharmacologic characteristics in patients. In this article, we describe three different physiologically based (PB) PK modeling approaches, i.e., the whole-body PBPK model, the hybrid PBPK model, and the two-pore model for macromolecules, as well as their applications. General conclusions are that greater effort should be made to generate more clinical data that could validate scaled preclinical PB-PK/PD tumor-based models and, thus, stimulate a framework for preclinical to clinical translation. Finally, given the innovative techniques to measure tissue drug concentrations and associated biomarkers of drug responses, development of predictive PK/PD models will become a standard approach for drug discovery and development.