CYP26B1はT細胞のレチノイン酸依存性シグナルを調節し、その発現は成長因子-βの形質転換によって阻害されます

背景：ビタミンA代謝物であるレチノイン酸（RA）は、リンパ球特性の調節において重要な役割を果たします。腸関連リンパ器官の樹状細胞はRAを生成し、それによりT細胞に腸を刻印する特異性を刻み、抗原提示時のFOXP3+調節T細胞の形質転換成長因子（TGF）-β依存性誘導を強化します。一般に、細胞と組織のRA濃度は、その分解によっても調節されます。しかし、T細胞がRAを活発に異化できるかどうかは不明のままでした。 方法論/主要な調査結果：マウスリンパ組織からのT細胞における既知のRAカタボリ酸酵素の発現を評価しました。腸関連リンパ器官の抗原体験型CD44+ T細胞は、シトクロムP450ファミリー26のメンバーであるCYP26B1を選択的に発現しました。ただし、脾臓または皮膚抑制リンパ節のT細胞はCYP26B1を有意に発現しませんでした。したがって、RA（1-10 nM）の生理学的レベルは、in vitroで活性化するとナイーブT細胞のCYP26B1発現を誘導する可能性がありますが、TGF-βの存在下ではそうすることはできませんでした。CYP26B1の過剰発現により、RA効果が大幅に抑制され、T細胞上の腸浸潤受容体CCR9の発現が誘導されました。一方、小さな干渉RNAでCYP26B1遺伝子発現をノックダウンしたり、CYP26酵素活性を阻害したりして、RA誘発CCR9発現の増強をもたらしました。 結論/有意性：我々のデータは、FOXP3+調節T細胞へのTGF-β依存性分化中ではなく、活性化されたT細胞のRA依存シグナルの調節におけるCYP26B1の役割を示しています。CYP26B1の異常な発現は、腸とその関連するリンパ器官のT細胞の輸送と分化を妨害する可能性があります。

BACKGROUND: The vitamin A metabolite, retinoic acid (RA), plays important roles in the regulation of lymphocyte properties. Dendritic cells in gut-related lymphoid organs can produce RA, thereby imprinting gut-homing specificity on T cells and enhancing transforming growth factor (TGF)-β-dependent induction of Foxp3+ regulatory T cells upon antigen presentation. In general, RA concentrations in cells and tissues are regulated by its degradation as well. However, it remained unclear if T cells could actively catabolize RA. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We assessed the expression of known RA-catabolizing enzymes in T cells from mouse lymphoid tissues. Antigen-experienced CD44+ T cells in gut-related lymphoid organs selectively expressed Cyp26b1, a member of the cytochrome P450 family 26. However, T cells in the spleen or skin-draining lymph nodes did not significantly express Cyp26b1. Accordingly, physiological levels of RA (1-10 nM) could induce Cyp26b1 expression in naïve T cells upon activation in vitro, but could not do so in the presence of TGF-β. Overexpression of Cyp26b1 significantly suppressed the RA effect to induce expression of the gut-homing receptor CCR9 on T cells. On the other hand, knocking down Cyp26b1 gene expression with small interfering RNA or inhibiting CYP26 enzymatic activity led to enhancement of the RA-induced CCR9 expression. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Our data demonstrate a role for CYP26B1 in regulating RA-dependent signals in activated T cells but not during TGF-β-dependent differentiation to Foxp3+ regulatory T cells. Aberrant expression of CYP26B1 may disturb T cell trafficking and differentiation in the gut and its related lymphoid organs.