AMPKとMTORは、ULK1の直接リン酸化を通じてオートファジーを調節します

オートファジーは、栄養制限に応じて必須の活動と生存率を維持するために、細胞の成分を分解するプロセスです。広範な遺伝的研究により、酵母ATG1キナーゼがオートファジー誘導に重要な役割を果たしていることが示されています。さらに、オートファジーはAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）によって促進されます。これは、重要なエネルギーセンサーであり、エネルギー恒常性を維持するために細胞の代謝を調節します。逆に、オートファジーは、成長因子と栄養シグナルを統合する中心細胞成長調節因子であるラパマイシン（MTOR）の哺乳類標的によって阻害されます。ここでは、酵母ATG1のホモログである哺乳類のオートファジー開始キナーゼUlk1の調節のための分子メカニズムを示します。グルコースの飢starの下で、AMPKはSer 317およびSer 777のリン酸化を介してULK1を直接活性化することによりオートファジーを促進します。栄養充足の下で、高いmTOR活性はULK1 Ser 757をリン酸化し、ULK1とAMPKの間の相互作用を破壊することによりULK1活性化を防ぎます。この調整されたリン酸化は、オートファジー誘導におけるULK1にとって重要です。私たちの研究は、栄養シグナル伝達に応じて、ULK1調節とオートファジー誘導のシグナル伝達メカニズムを明らかにしました。

Autophagy is a process by which components of the cell are degraded to maintain essential activity and viability in response to nutrient limitation. Extensive genetic studies have shown that the yeast ATG1 kinase has an essential role in autophagy induction. Furthermore, autophagy is promoted by AMP activated protein kinase (AMPK), which is a key energy sensor and regulates cellular metabolism to maintain energy homeostasis. Conversely, autophagy is inhibited by the mammalian target of rapamycin (mTOR), a central cell-growth regulator that integrates growth factor and nutrient signals. Here we demonstrate a molecular mechanism for regulation of the mammalian autophagy-initiating kinase Ulk1, a homologue of yeast ATG1. Under glucose starvation, AMPK promotes autophagy by directly activating Ulk1 through phosphorylation of Ser 317 and Ser 777. Under nutrient sufficiency, high mTOR activity prevents Ulk1 activation by phosphorylating Ulk1 Ser 757 and disrupting the interaction between Ulk1 and AMPK. This coordinated phosphorylation is important for Ulk1 in autophagy induction. Our study has revealed a signalling mechanism for Ulk1 regulation and autophagy induction in response to nutrient signalling.