メニン腫瘍抑制タンパク質は、DNA損傷に応じてリン酸化されています

背景：複数の内分泌新生物1型（MEN1）は、下垂体、膵臓、副甲状腺の腫瘍を特徴とする遺伝性がん症候群です。Men1遺伝子の産物であるメニンは、クロマチン修飾酵素との相互作用によって媒介される転写の調節を通じて部分的に機能する腫瘍抑制タンパク質です。 主要な調査結果：ここでは、DNA損傷反応遺伝子の5 '領域とのメニン関連を示し、DNA損傷後に増加し、RNAポリメラーゼII関連と相関していますが、ヒストンメチル化の変化とは相関していません。さらに、DNA損傷後の転写が強化された条件下で、CDKN1AおよびGADD45Aの3 '領域で有意なレベルのメニンを検出することができました。また、メニンはいくつかの形態のDNA損傷に応じてSer394で特異的にリン酸化されることを実証します。Ser487は動的にリン酸化され、Ser543が構成的にリン酸化されています。しかし、これらの部位でのリン酸化は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性と相互作用する能力に影響しません。対照的に、メニンとRNAポリメラーゼIIの相互作用は、リン酸化の影響を受けます。これにより、リン欠損変異体は、野生型と比較して、伸長型のRNAポリメラーゼに対してより高い親和性がありました。さらに、MEN1関連のミスセンス点変異体のサブセットは、DNA損傷依存のリン酸化を受けることができません。 結論：一緒に、我々の発見は、メニン腫瘍抑制タンパク質がDNA損傷を受けてリン酸化を誘発し、DNA損傷転写反応に関与することを示唆しています。

BACKGROUND: Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is a heritable cancer syndrome characterized by tumors of the pituitary, pancreas and parathyroid. Menin, the product of the MEN1 gene, is a tumor suppressor protein that functions in part through the regulation of transcription mediated by interactions with chromatin modifying enzymes. PRINCIPAL FINDINGS: Here we show menin association with the 5' regions of DNA damage response genes increases after DNA damage and is correlated with RNA polymerase II association but not with changes in histone methylation. Furthermore, we were able to detect significant levels of menin at the 3' regions of CDKN1A and GADD45A under conditions of enhanced transcription following DNA damage. We also demonstrate that menin is specifically phosphorylated at Ser394 in response to several forms of DNA damage, Ser487 is dynamically phosphorylated and Ser543 is constitutively phosphorylated. Phosphorylation at these sites however does not influence the ability to interact with histone methyltransferase activity. In contrast, the interaction between menin and RNA polymerase II is influenced by phosphorylation, whereby a phospho-deficient mutant had a higher affinity for the elongating form of RNA polymerase compared to wild type. Additionally, a subset of MEN1-associated missense point mutants, fail to undergo DNA damage dependent phosphorylation. CONCLUSION: Together, our findings suggest that the menin tumor suppressor protein undergoes DNA damage induced phosphorylation and participates in the DNA damage transcriptional response.