グルカゴン受容体のノックアウトは、マウスのインスリン欠損1型糖尿病を防ぐ

目的：未処理のインスリン欠乏の代謝表現型におけるグルカゴン作用の役割を決定する。 研究の設計と方法：β細胞の同等の破壊後に、グルカゴン受容体ヌル（GCGR（ - / - ））マウスと野生型（GCGR（+/+））コントロールの関連する臨床および代謝パラメーターを比較しました。β細胞破壊を最大化するために、ストレプトゾトシンの二重用量を使用しました。 結果：GCGR（+/+）マウスは高血糖（> 500 mg/dL）、高ケトン血症、多尿症、およびcAshecticになり、6週間後に殺さなければなりませんでした。GCGR（ - / - ）マウスでの同等のβ細胞破壊にもかかわらず、糖尿病の前述の臨床症状または実験室の症状はありませんでした。顕著なα細胞過形成および高グルカン血症（〜1,200 pg/ml）がありましたが、肝臓のリン酸化cAMP応答要素結合タンパク質とホスホエノールピルビン酸カルボキシキネーゼmRNAは、GCGR（+/+）マウスと比較してGCGR（+/+）マウスと比較して大幅に減少しました。効果的にブロックされています。空腹時グルコースレベルと口腔および腹腔内耐糖耐性試験は正常でした。空腹時と非凝固遊離脂肪酸レベルの両方、および非耐震性β-ヒドロキシ酪酸レベルは低かった。 結論：グルカゴン作用をブロックすると、1型糖尿病マウスの致命的な代謝および臨床的障害が防止されると結論付けています。

OBJECTIVE: To determine the role of glucagon action in the metabolic phenotype of untreated insulin deficiency. RESEARCH DESIGN AND METHODS: We compared pertinent clinical and metabolic parameters in glucagon receptor-null (Gcgr(-/-)) mice and wild-type (Gcgr(+/+)) controls after equivalent destruction of β-cells. We used a double dose of streptozotocin to maximize β-cell destruction. RESULTS: Gcgr(+/+) mice became hyperglycemic (>500 mg/dL), hyperketonemic, polyuric, and cachectic and had to be killed after 6 weeks. Despite comparable β-cell destruction in Gcgr(-/-) mice, none of the foregoing clinical or laboratory manifestations of diabetes appeared. There was marked α-cell hyperplasia and hyperglucagonemia (~1,200 pg/mL), but hepatic phosphorylated cAMP response element binding protein and phosphoenolpyruvate carboxykinase mRNA were profoundly reduced compared with Gcgr(+/+) mice with diabetes--evidence that glucagon action had been effectively blocked. Fasting glucose levels and oral and intraperitoneal glucose tolerance tests were normal. Both fasting and nonfasting free fatty acid levels and nonfasting β-hydroxy butyrate levels were lower. CONCLUSIONS: We conclude that blocking glucagon action prevents the deadly metabolic and clinical derangements of type 1 diabetic mice.