ロイコメチレンブルーおよびジヒドロフラビンのそれぞれとの抗マラリア性過酸化物の反応：フラビンレダクターゼおよび補因子モデルを例示した

フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）はNADPH-Eによって減少します。アルゴンの下でpH 7.4の水性緩衝液中の大腸菌フラビンレダクターゼ（FR）からFADH（2）。同じ条件下で、FADH（2）は順番に抗マラリア薬メチレンブルー（MB）をロイコメチレンブルーにきれいに減少させます。後者はアルテミシニンによって急速に再酸化され、したがって、MBが抗マラリア活性を発揮するという提案を支持し、アルテミシニンの抗マラリア作用を相乗的に、寄生虫フラビンジスルフィドレダクターゼにおけるフラビン補因子のNADPHの減少を含む酸化還元サイクリングを妨害することにより相乗的になります。PH 7.4での生理学的条件下でのArtemisininsおよび抗マラリア活性テトラオキサンおよびトリオキサロン構造類似体によるNADPH-FRE-FADから生成されたFADH（2）の直接治療により、アルテミシニンの急速な減少、および過酸化体構造類似体への過酸化物構造類似体への効率的な変換は、製品。FADH（2）酸化の相対速度の比較は、トリオキサーンの最適な活性を示しています。したがって、副腎内レドックス摂動の速度は、トリオキサーンにとって最も大きくなり、これはそのin vitro抗マラリア活性の強化に関連して重要である可能性があります。（1）BNAH-リボフラビン（RF）モデルシステムを使用したH NMR分光研究は、テトラキサンがin situで生成されたRFH（2）を酸化する際に両方の過酸化物ユニットを使用できることを示しています。アルテミシニンまたはテトラオキサンの存在下でのNADPH-FRE-FAD触媒系の使用は、アルテミシニンとは対照的に、後者がNADPHの2つの還元を消費することを確認します。本明細書に記載されているプロセスのいずれも、鉄鉄の存在を必要としない。鉄鉄は、減少したフラビン補因子因子を酸化する傾向を考えると、アルテミシニンや過酸化物類似体との相互作用を必要とせずに、マラリア寄生虫内の酸化ストレスを高めるのに役割を果たす可能性があります。NADPH-FRE-FADシステムは、マラリア寄生虫の酸化還元恒常性を維持するフラビンジスルフィド還元酵素の便利な模倣物として機能します。

Flavin adenine dinucleotide (FAD) is reduced by NADPH-E. coli flavin reductase (Fre) to FADH(2) in aqueous buffer at pH 7.4 under argon. Under the same conditions, FADH(2) in turn cleanly reduces the antimalarial drug methylene blue (MB) to leucomethylene blue. The latter is rapidly re-oxidized by artemisinins, thus supporting the proposal that MB exerts its antimalarial activity, and synergizes the antimalarial action of artemisinins, by interfering with redox cycling involving NADPH reduction of flavin cofactors in parasite flavin disulfide reductases. Direct treatment of the FADH(2) generated from NADPH-Fre-FAD by artemisinins and antimalaria-active tetraoxane and trioxolane structural analogues under physiological conditions at pH 7.4 results in rapid reduction of the artemisinins, and efficient conversion of the peroxide structural analogues into ketone products. Comparison of the relative rates of FADH(2) oxidation indicate optimal activity for the trioxolane. Therefore, the rate of intraparastic redox perturbation will be greatest for the trioxolane, and this may be significant in relation to its enhanced in vitro antimalarial activities. (1)H NMR spectroscopic studies using the BNAH-riboflavin (RF) model system indicate that the tetraoxane is capable of using both peroxide units in oxidizing the RFH(2) generated in situ. Use of the NADPH-Fre-FAD catalytic system in the presence of artemisinin or tetraoxane confirms that the latter, in contrast to artemisinin, consumes two reducing equivalents of NADPH. None of the processes described herein requires the presence of ferrous iron. Ferric iron, given its propensity to oxidize reduced flavin cofactors, may play a role in enhancing oxidative stress within the malaria parasite, without requiring interaction with artemisinins or peroxide analogues. The NADPH-Fre-FAD system serves as a convenient mimic of flavin disulfide reductases that maintain redox homeostasis in the malaria parasite.