EIF2のリン酸化は、阻害上の上流ORFのリボソームバイパスを促進し、CHOP翻訳を促進する

さまざまな環境ストレスに応じて、真核生物開始因子-2（EIF2）のリン酸化はタンパク質合成を急速に減少させ、エネルギー消費を低下させ、ストレス損傷を修復するために遺伝子発現の再プログラミングを促進します。遺伝子発現の変化の中心であるeIF2リン酸化は、統合ストレス応答（ISR）に影響を受ける遺伝子の転写活性化因子であるATF4の翻訳も促進します。ISRは、ストレスを緩和したり、アポトーシスを代わりに引き起こしたりするために重要な遺伝子の発現を増加させます。1つのISR標的遺伝子は、ストレス誘発アポトーシスにとって蓄積が重要である転写調節因子チョップをコードします。この研究では、eIF2リン酸化が、CHOP mRNAの5'leaderにある単一の上流ORF（UORF）を含むメカニズムにより、CHOPの優先的翻訳を誘導することを示しています。ストレスと低eIF2のリン酸化がない場合、UORFの翻訳は、下流のチョップコーディング領域の翻訳を防ぐ障壁として機能します。ストレス中のEIF2リン酸化の強化は、スタート部位のコンテキストが不十分なため、UORFのリボソームバイパスを促進し、代わりにスキャンリボソームがCHOPを翻訳できるようにします。この翻訳制御の新しいメカニズムは、CHOPの発現と細胞の運命が、リン酸化EIF2およびストレス損傷のレベルにどのように密接に関連しているかを説明しています。

In response to different environmental stresses, phosphorylation of eukaryotic initiation factor-2 (eIF2) rapidly reduces protein synthesis, which lowers energy expenditure and facilitates reprogramming of gene expression to remediate stress damage. Central to the changes in gene expression, eIF2 phosphorylation also enhances translation of ATF4, a transcriptional activator of genes subject to the integrated stress response (ISR). The ISR increases the expression of genes important for alleviating stress or alternatively triggering apoptosis. One ISR target gene encodes the transcriptional regulator CHOP whose accumulation is critical for stress-induced apoptosis. In this study, we show that eIF2 phosphorylation induces preferential translation of CHOP by a mechanism involving a single upstream ORF (uORF) located in the 5'-leader of the CHOP mRNA. In the absence of stress and low eIF2 phosphorylation, translation of the uORF serves as a barrier that prevents translation of the downstream CHOP coding region. Enhanced eIF2 phosphorylation during stress facilitates ribosome bypass of the uORF due to its poor start site context, and instead it allows scanning ribosomes to translate CHOP. This new mechanism of translational control explains how expression of CHOP and the fate of cells are tightly linked to the levels of phosphorylated eIF2 and stress damage.