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O（6） - メチルガニンDNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）は、アルキル化剤によって誘導されるようなアルキルDNA付加物を除去するDNA修復タンパク質です。CPG島（CGI）の高メチル化による転写サイレンシングによるMGMT発現の喪失は、膠芽腫を含む多様なヒトがんに見られます。MGMTメチル化を伴う膠芽腫は、アルキル化剤であるテモゾロミドに反応し、生存率が改善されます。その結果、MGMTメチル化の評価は、治療反応と予後指標となっています。ただし、一般に分析されたMGMT CGIの領域が転写制御に関与する重要な領域であるかどうかは明らかではありません。ビゾル酸塩修飾とパイロシーケンシングを使用して、MGMT CGI全体の各CPG部位でメチル化レベルを測定し、膠芽腫細胞株、異種移植、および正常な脳組織（41サンプル）におけるMGMT mRNA発現と比較しました。2つの重要な領域が特定されました（DMR1およびDMR2）。DMR2は、一般的に分析された領域を含み、DMR1がメチル化されたときに常にメチル化されていました。ルシフェラーゼレポーターアッセイは、DMR2内のいくつかの特定のCPG部位の置換がMGMT CGIのプロモーター活性を大幅に減衰させることを示しました。我々の結果は、DMR2内のいくつかのCPG部位がMGMTの転写制御に重要な役割を果たし、DMR2がメチル化試験の最適なターゲットになっていることを示しています。ただし、この研究の腫瘍の中でこの領域で観察された転写サイレンシングに関連するMGMTメチル化の非常に多様なパターンを考えると、メチル化レベルをDMR2内の多くの個々のCPGで測定する必要があります。。
O（6） - メチルガニンDNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）は、アルキル化剤によって誘導されるようなアルキルDNA付加物を除去するDNA修復タンパク質です。CPG島（CGI）の高メチル化による転写サイレンシングによるMGMT発現の喪失は、膠芽腫を含む多様なヒトがんに見られます。MGMTメチル化を伴う膠芽腫は、アルキル化剤であるテモゾロミドに反応し、生存率が改善されます。その結果、MGMTメチル化の評価は、治療反応と予後指標となっています。ただし、一般に分析されたMGMT CGIの領域が転写制御に関与する重要な領域であるかどうかは明らかではありません。ビゾル酸塩修飾とパイロシーケンシングを使用して、MGMT CGI全体の各CPG部位でメチル化レベルを測定し、膠芽腫細胞株、異種移植、および正常な脳組織（41サンプル）におけるMGMT mRNA発現と比較しました。2つの重要な領域が特定されました（DMR1およびDMR2）。DMR2は、一般的に分析された領域を含み、DMR1がメチル化されたときに常にメチル化されていました。ルシフェラーゼレポーターアッセイは、DMR2内のいくつかの特定のCPG部位の置換がMGMT CGIのプロモーター活性を大幅に減衰させることを示しました。我々の結果は、DMR2内のいくつかのCPG部位がMGMTの転写制御に重要な役割を果たし、DMR2がメチル化試験の最適なターゲットになっていることを示しています。ただし、この研究の腫瘍の中でこの領域で観察された転写サイレンシングに関連するMGMTメチル化の非常に多様なパターンを考えると、メチル化レベルをDMR2内の多くの個々のCPGで測定する必要があります。。
O(6)-Methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) is a DNA repair protein that removes alkyl DNA adducts such as those induced by alkylating agents. Loss of MGMT expression through transcriptional silencing by hypermethylation of its CpG island (CGI) is found in diverse human cancers including glioblastomas. Glioblastomas that have MGMT methylation respond to temozolomide, an alkylating agent, resulting in improved survival. Consequently, assessment of MGMT methylation has become a therapy response and prognostic indicator. However, it is not clear whether the region of the MGMT CGI commonly analysed is the critical region involved in transcriptional control. We measured methylation levels at each CpG site for the entire MGMT CGI using bisulfite modification and pyrosequencing, and compared them with MGMT mRNA expression in glioblastoma cell lines, xenografts and normal brain tissues (41 samples). Two critical regions were identified (DMR1 and DMR2). DMR2 encompasses the commonly analysed region and was always methylated when DMR1 was methylated. A luciferase reporter assay showed that substitutions of several specific CpG sites within DMR2 significantly attenuated the promoter activity of the MGMT CGI. Our results indicate that several CpG sites within DMR2 play a critical role in the transcriptional control of MGMT, making DMR2 the optimal target for methylation testing. However, given the highly variable patterns of MGMT methylation associated with transcriptional silencing observed in this region among the tumours in this study, methylation levels need to be measured at a number of individual CpGs within DMR2 to confidently predict transcriptional silencing and thus sensitivity to alkylating agents.
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