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背景：結核性髄膜炎は、結核の最も重度の形態です。未治療の結核性髄膜炎の死亡率は100％です。結核の抗生物質治療の導入にもかかわらず、結核性髄膜炎の死亡率は高いままです。HIV陰性の場合は約25％、HIV陽性患者の場合は67％で、ほとんどの死亡が治療を開始してから1か月以内に発生しました。結核性髄膜炎の高い死亡率は、状態の重症度を反映しているだけでなく、現在の治療体制の抗菌活性が低く、これらの薬物の中枢神経系への浸透が比較的不十分です。現在の療法の中枢神経系での抗結核活動を改善することは、結果を改善するのに役立つ可能性があります。脳脊髄液の浸透性が既知の重要な薬物であるリファンピシンの用量を増やすと、感染部位でより高い薬物レベルにつながり、生存率を改善する可能性があります。第2世代のフルオロキノロンのうち、レボフロキシンは脳脊髄液浸透を含む最適な薬理学的特徴を持っている可能性があり、脳脊髄液の曲線下面積（AUC）とAUCの比率が> 75％> 75％、マイコバクテル症に対する強い細菌活性があります。結核性髄膜炎患者における強化された抗結核治療レジメンの有効性を評価するためのランダム化比較試験を提案し、現在の標準的な結核髄膜炎治療レジメンと高用量リファンピシンおよび追加レボフロキサシンで強化された標準治療と比較します。 方法/設計：2つの並列群を使用した無作為化二重盲検プラセボ対照試験。標準的な治療とリファンピシンの増加（合計15 mg/kg）および追加のレボフロキサシーニンの投与量の増加を伴う標準的なベトナムの国家ガイドライン治療を比較します。。この研究には、最低350人のHIV陽性患者を含む750人の患者（治療グループあたり375人）が含まれます。計算では、全体的な死亡率は、それぞれ2つのアームの全体的な死亡率対30％（ターゲットハザード比0.7に対応）、80％の出力、および両面有意水準5％を想定しています。ランダム化比は1：1です。主なエンドポイントは、全生存です。つまり、9か月の追跡期間中のランダム化から死までの時間です。二次エンドポイントは次のとおりです。9か月の神経障害、新しい神経イベントまたは死亡までの時間、新しいまたは再発性エイズ定義の病気または死亡（HIV陽性患者のみ）、重度の有害事象、および有害事象の治療中断率。 議論：現在、TBMの治療に利用できる選択肢はほとんどありません。多くの生存者に見られる重度の障害では、死亡率は容認できないほど高いままです。この試験は、TBMの現在の抗マイコバクテリア治療スケジュールは十分に強力ではなく、投与量を最適化し、CSF浸透率を向上させる追加の薬を使用することにより、このレジメンのCSF浸透力を増加させることにより、結果が改善されるという仮説に基づいています。 試験登録：国際標準ランダム化比較試験番号ISRCTN61649292。
背景：結核性髄膜炎は、結核の最も重度の形態です。未治療の結核性髄膜炎の死亡率は100％です。結核の抗生物質治療の導入にもかかわらず、結核性髄膜炎の死亡率は高いままです。HIV陰性の場合は約25％、HIV陽性患者の場合は67％で、ほとんどの死亡が治療を開始してから1か月以内に発生しました。結核性髄膜炎の高い死亡率は、状態の重症度を反映しているだけでなく、現在の治療体制の抗菌活性が低く、これらの薬物の中枢神経系への浸透が比較的不十分です。現在の療法の中枢神経系での抗結核活動を改善することは、結果を改善するのに役立つ可能性があります。脳脊髄液の浸透性が既知の重要な薬物であるリファンピシンの用量を増やすと、感染部位でより高い薬物レベルにつながり、生存率を改善する可能性があります。第2世代のフルオロキノロンのうち、レボフロキシンは脳脊髄液浸透を含む最適な薬理学的特徴を持っている可能性があり、脳脊髄液の曲線下面積（AUC）とAUCの比率が> 75％> 75％、マイコバクテル症に対する強い細菌活性があります。結核性髄膜炎患者における強化された抗結核治療レジメンの有効性を評価するためのランダム化比較試験を提案し、現在の標準的な結核髄膜炎治療レジメンと高用量リファンピシンおよび追加レボフロキサシンで強化された標準治療と比較します。 方法/設計：2つの並列群を使用した無作為化二重盲検プラセボ対照試験。標準的な治療とリファンピシンの増加（合計15 mg/kg）および追加のレボフロキサシーニンの投与量の増加を伴う標準的なベトナムの国家ガイドライン治療を比較します。。この研究には、最低350人のHIV陽性患者を含む750人の患者（治療グループあたり375人）が含まれます。計算では、全体的な死亡率は、それぞれ2つのアームの全体的な死亡率対30％（ターゲットハザード比0.7に対応）、80％の出力、および両面有意水準5％を想定しています。ランダム化比は1：1です。主なエンドポイントは、全生存です。つまり、9か月の追跡期間中のランダム化から死までの時間です。二次エンドポイントは次のとおりです。9か月の神経障害、新しい神経イベントまたは死亡までの時間、新しいまたは再発性エイズ定義の病気または死亡（HIV陽性患者のみ）、重度の有害事象、および有害事象の治療中断率。 議論：現在、TBMの治療に利用できる選択肢はほとんどありません。多くの生存者に見られる重度の障害では、死亡率は容認できないほど高いままです。この試験は、TBMの現在の抗マイコバクテリア治療スケジュールは十分に強力ではなく、投与量を最適化し、CSF浸透率を向上させる追加の薬を使用することにより、このレジメンのCSF浸透力を増加させることにより、結果が改善されるという仮説に基づいています。 試験登録：国際標準ランダム化比較試験番号ISRCTN61649292。
BACKGROUND: Tuberculous meningitis is the most severe form of tuberculosis. Mortality for untreated tuberculous meningitis is 100%. Despite the introduction of antibiotic treatment for tuberculosis the mortality rate for tuberculous meningitis remains high; approximately 25% for HIV-negative and 67% for HIV positive patients with most deaths occurring within one month of starting therapy. The high mortality rate in tuberculous meningitis reflects the severity of the condition but also the poor antibacterial activity of current treatment regimes and relatively poor penetration of these drugs into the central nervous system. Improving the antitubercular activity in the central nervous system of current therapy may help improve outcomes. Increasing the dose of rifampicin, a key drug with known poor cerebrospinal fluid penetration may lead to higher drug levels at the site of infection and may improve survival. Of the second generation fluoroquinolones, levofloxacin may have the optimal pharmacological features including cerebrospinal fluid penetration, with a ratio of Area Under the Curve (AUC) in cerebrospinal fluid to AUC in plasma of >75% and strong bactericidal activity against Mycobacterium tuberculosis. We propose a randomized controlled trial to assess the efficacy of an intensified anti-tubercular treatment regimen in tuberculous meningitis patients, comparing current standard tuberculous meningitis treatment regimens with standard treatment intensified with high-dose rifampicin and additional levofloxacin. METHODS/DESIGN: A randomized, double blind, placebo-controlled trial with two parallel arms, comparing standard Vietnamese national guideline treatment for tuberculous meningitis with standard treatment plus an increased dose of rifampicin (to 15 mg/kg/day total) and additional levofloxacin. The study will include 750 patients (375 per treatment group) including a minimum of 350 HIV-positive patients. The calculation assumes an overall mortality of 40% vs. 30% in the two arms, respectively (corresponding to a target hazard ratio of 0.7), a power of 80% and a two-sided significance level of 5%. Randomization ratio is 1:1. The primary endpoint is overall survival, i.e. time from randomization to death during a follow-up period of 9 months. Secondary endpoints are: neurological disability at 9 months, time to new neurological event or death, time to new or recurrent AIDS-defining illness or death (in HIV-positive patients only), severe adverse events, and rate of treatment interruption for adverse events. DISCUSSION: Currently very few options are available for the treatment of TBM and the mortality rate remains unacceptably high with severe disabilities seen in many of the survivors. This trial is based on the hypothesis that current anti-mycobacterial treatment schedules for TBM are not potent enough and that outcomes will be improved by increasing the CSF penetrating power of this regimen by optimising dosage and using additional drugs with better CSF penetration. TRIAL REGISTRATION: International Standard Randomised Controlled Trial Number ISRCTN61649292.
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