バルドキソロンメチル（バード）は虚血性AKIを改善し、保護遺伝子NRF2、PPARγ、およびHO-1の発現を増加させます

虚血性急性腎障害（AKI）は、適応（保護）および不適応遺伝子の発現を引き起こします。保護遺伝子の発現を増加させる薬剤は、治療上の利点を提供するはずです。現在、腎機能と病理学の両方で評価されているように、バルドキソロンメチル（バード）は虚血マウスAKIを改善すると報告しています。BARDは、虚血AKI、NF-E2関連因子2（NRF2）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ（PPARγ）、およびヘムオキシゲナーゼ1（HO-1）から保護することが以前に示された遺伝子の発現を増加させることにより、その有益な効果を発揮する可能性があります。。吟遊詩人だけまたは虚血再灌流だけでこれらの遺伝子の発現が増加することがわかりましたが、虚血再灌流と吟遊詩人の両方の組み合わせの後に最大の増加が起こりました。Bardには、PPARγおよびNRF2を調節する他のエージェントとは異なる作用モードがありました。したがって、バードはリガンドとしてではなく、PPARγmRNAとタンパク質の量を増やすことによってPPARγを調節することを報告します。これにより、PPARγのリガンド非依存効果が増加するはずです。同様に、バードはNRF2 mRNAを増加させました。これは、以前に報告されたNRF2タンパク質ハーフライフの延長に加えて、メカニズムによるNRF2タンパク質を増加させました。最後に、虚血と吟遊詩人治療後のこれらの保護遺伝子の発現を局在化しました。CD31およびNRF2またはPPARγの二重免疫蛍光染色を使用して、皮質の糸球体内皮でNRF2およびPPARγの増加を発見しました。NRF2は皮質皮質毛細血管にも存在していました。対照的に、HO-1は異なる細胞、すなわち尿細管と間質性白血球に局在していました。HO-1のNRF2依存性の増加は報告されていますが、我々のデータは、虚血性AKI中の尿細管および白血球HO-1に対するバードの影響がNRF2独立である可能性があることを示唆しています。また、バードはシスプラチン腎毒性を改善することがわかりました。

Ischemic acute kidney injury (AKI) triggers expression of adaptive (protective) and maladaptive genes. Agents that increase expression of protective genes should provide a therapeutic benefit. We now report that bardoxolone methyl (BARD) ameliorates ischemic murine AKI as assessed by both renal function and pathology. BARD may exert its beneficial effect by increasing expression of genes previously shown to protect against ischemic AKI, NF-E2-related factor 2 (Nrf2), peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ), and heme oxygenase 1 (HO-1). Although we found that BARD alone or ischemia-reperfusion alone increased expression of these genes, the greatest increase occurred after the combination of both ischemia-reperfusion and BARD. BARD had a different mode of action than other agents that regulate PPARγ and Nrf2. Thus we report that BARD regulates PPARγ, not by acting as a ligand but by increasing the amount of PPARγ mRNA and protein. This should increase ligand-independent effects of PPARγ. Similarly, BARD increased Nrf2 mRNA; this increased Nrf2 protein by mechanisms in addition to the prolongation of Nrf2 protein half-life previously reported. Finally, we localized expression of these protective genes after ischemia and BARD treatment. Using double-immunofluorescence staining for CD31 and Nrf2 or PPARγ, we found increased Nrf2 and PPARγ on glomerular endothelia in the cortex; Nrf2 was also present on cortical peritubular capillaries. In contrast, HO-1 was localized to different cells, i.e., tubules and interstitial leukocytes. Although Nrf2-dependent increases in HO-1 have been described, our data suggest that BARD's effects on tubular and leukocyte HO-1 during ischemic AKI may be Nrf2 independent. We also found that BARD ameliorated cisplatin nephrotoxicity.