TRPV1および関連する熱TRPの複雑な調節：治療介入への影響

カプサイシン受容体TRPV1（過渡受容体ポテンシャル、バニロイドファミリーメンバー1）、熱感受性TRP（「Thermo-TRP」）チャネルファミリーの設立メンバーは、痛みの形質導入において極めて重要な役割を果たします。TRPV1調節は複雑であり、遺伝子発現から翻訳後の修飾、受容体ヘテロマーの形成、細胞内コンパートメント化および調節タンパク質との関連まで、多くのレベルで顕在化しているという証拠が増えています。これらのメカニズムは、TRPV1発現の疾患関連の変化と、TRPV1アゴニスト治療に続く「脱感作」と呼ばれる長期にわたる難治性状態の両方に関与していると考えられています。TRPV1および関連するThermo-TRPチャネルを調節するシグナルカスケードは、理解され始めたばかりです。ここでは、この急速に変化する分野での現在の知識を確認します。TRPV1の複雑な調節は治療目的で活用される可能性があることを提案します。究極の目標は、病気ではあるが健康ではないTRPV1を標的とする新規で革新的なエージェントの開発であることを提案します。このような化合物には、既存のTRPV1拮抗薬の臨床的使用を悩ませる副作用（高温療法や有害な熱感覚障害など）が欠けていると予想されます。

The capsaicin receptor TRPV1 (Transient Receptor Potential, Vanilloid family member 1), the founding member of the heat-sensitive TRP ("thermo-TRP") channel family, plays a pivotal role in pain transduction. There is mounting evidence that TRPV1 regulation is complex and is manifest at many levels, from gene expression through post-translational modification and formation of receptor heteromers to subcellular compartmentalization and association with regulatory proteins. These mechanisms are believed to be involved both in disease-related changes in TRPV1 expression, and the long-lasting refractory state, referred to as "desensitization", that follows TRPV1 agonist treatment. The signaling cascades that regulate TRPV1 and related thermo-TRP channels are only beginning to be understood. Here we review our current knowledge in this rapidly changing field. We propose that the complex regulation of TRPV1 may be exploited for therapeutic purposes, with the ultimate goal being the development of novel, innovative agents that target TRPV1 in diseased, but not healthy, tissues. Such compounds are expected to be devoid of the side-effects (e.g. hyperthermia and impaired noxious heat sensation) that plague the clinical use of existing TRPV1 antagonists.