非線形混合効果モデルを診断するための予測補正視覚予測チェック

有用な混合効果モデルの開発には、有益な診断ツールが不可欠です。視覚予測チェック（VPC）は、母集団PKおよびPKPDモデルのパフォーマンスを評価するための一般的なツールです。理想的には、VPCは、混合効果モデルの固定効果とランダム効果の両方を診断します。多くの場合、これは、観察されたデータの異なるパーセンタイルをシミュレートされたデータのパーセンタイルと比較することで実行できます。これは、一般に独立変数のビン内でグループ化されます。ただし、VPCの診断値は、用量および/または影響力のある共変量の大きなばらつきにわたってビニングすることで妨げる可能性があります。用量調整などの適応設計に続いてデータに適用されると、VPCは誤解を招く可能性があります。予測補正VPC（PCVPC）は、従来のVPCの視覚的解釈を保持しながら、これらの問題の解決策を提供します。PCVPCでは、独立変数間のビニングから生じる変動性は、BINの中央値独立変数の一般的な母集団予測に基づいて、観測された依存変数とシミュレートされた従属変数を正規化することにより削除されます。PCVPCの主要な利益は、PKモデルとPKPDモデルのシミュレートされた例と実際の例の両方へのアプリケーションによって調査されています。調査された例は、PCVPCが、特にさまざまな状況でランダム効果モデルに関してモデルの誤りを診断する能力が向上していることを示しています。PCVPCは、アプリオリおよび/または事後用量の適応による研究からのデータに容易に適用できることが示されている従来のVPCとは対照的でした。

Informative diagnostic tools are vital to the development of useful mixed-effects models. The Visual Predictive Check (VPC) is a popular tool for evaluating the performance of population PK and PKPD models. Ideally, a VPC will diagnose both the fixed and random effects in a mixed-effects model. In many cases, this can be done by comparing different percentiles of the observed data to percentiles of simulated data, generally grouped together within bins of an independent variable. However, the diagnostic value of a VPC can be hampered by binning across a large variability in dose and/or influential covariates. VPCs can also be misleading if applied to data following adaptive designs such as dose adjustments. The prediction-corrected VPC (pcVPC) offers a solution to these problems while retaining the visual interpretation of the traditional VPC. In a pcVPC, the variability coming from binning across independent variables is removed by normalizing the observed and simulated dependent variable based on the typical population prediction for the median independent variable in the bin. The principal benefit with the pcVPC has been explored by application to both simulated and real examples of PK and PKPD models. The investigated examples demonstrate that pcVPCs have an enhanced ability to diagnose model misspecification especially with respect to random effects models in a range of situations. The pcVPC was in contrast to traditional VPCs shown to be readily applicable to data from studies with a priori and/or a posteriori dose adaptations.