ミトコンドリア酸化ストレスは、アンジオテンシンII誘発性心肥大とガルファクの過剰発現誘発性心不全を媒介します

理論的根拠：ミトコンドリア機能障害は、いくつかの心血管疾患に関与しています。しかし、高血圧性心筋症におけるミトコンドリア酸化ストレスとDNA損傷の役割はよく理解されていません。 目的：ミトコンドリアを標的としたカタラーゼとペルオキシソームを標的とするカタラーゼを過剰発現する遺伝子マウスモデルを使用することにより、心肥大と失敗へのミトコンドリア反応性酸素種（ROS）の寄与を評価しました。 方法と結果：アンジオテンシンIIは、心筋細胞のミトコンドリアROSを増加させ、ミトコンドリアタンパク質カルボニルの増加、ミトコンドリアDNAの欠失、アンジオテンシンIIが治療したマウスの心臓のミトコンドリア生合意のシグナル伝達を増加させます。アンジオテンシンII誘導性心筋症におけるミトコンドリアROSの因果的役割は、ミトコンドリアを標的とするカタルーゼを過剰発現するマウスは、野生型ペルオキシソマールカタラーゼを過剰発現するマウスは心肥大、線維症、線維アゴンドロス、およびミトコンドリア損傷に耐性があるマウスではないという観察によって示されています。II、およびGαQの過剰発現によって誘発される心不全。さらに、ジドブジン投与またはミトコンドリアポリメラーゼγのホモ接合変異によって誘導されるミトコンドリアDNAの一次損傷も、心肥大、線維症、および失敗の発生に直接寄与することが示されています。 結論：これらのデータは、心肥大および失敗におけるミトコンドリアROSの重要な役割を示しており、高血圧性心筋症の予防と治療のためのミトコンドリア標的抗酸化物質の潜在的な使用をサポートしています。

RATIONALE: Mitochondrial dysfunction has been implicated in several cardiovascular diseases; however, the roles of mitochondrial oxidative stress and DNA damage in hypertensive cardiomyopathy are not well understood. OBJECTIVE: We evaluated the contribution of mitochondrial reactive oxygen species (ROS) to cardiac hypertrophy and failure by using genetic mouse models overexpressing catalase targeted to mitochondria and to peroxisomes. METHODS AND RESULTS: Angiotensin II increases mitochondrial ROS in cardiomyocytes, concomitant with increased mitochondrial protein carbonyls, mitochondrial DNA deletions, increased autophagy and signaling for mitochondrial biogenesis in hearts of angiotensin II-treated mice. The causal role of mitochondrial ROS in angiotensin II-induced cardiomyopathy is shown by the observation that mice that overexpress catalase targeted to mitochondria, but not mice that overexpress wild-type peroxisomal catalase, are resistant to cardiac hypertrophy, fibrosis and mitochondrial damage induced by angiotensin II, as well as heart failure induced by overexpression of Gαq. Furthermore, primary damage to mitochondrial DNA, induced by zidovudine administration or homozygous mutation of mitochondrial polymerase γ, is also shown to contribute directly to the development of cardiac hypertrophy, fibrosis and failure. CONCLUSIONS: These data indicate the critical role of mitochondrial ROS in cardiac hypertrophy and failure and support the potential use of mitochondrial-targeted antioxidants for prevention and treatment of hypertensive cardiomyopathy.