人間の薬物クリアランスを予測するためのアロメトリックスケーリングの論争：何が機能し、何が機能しないかについての歴史的な問題と反省

このレビューは、数学的および統計的観点から人間のクリアランスを予測するためのアロメトリックスケーリング（AS）の論争の議論に焦点を当てています。第一に、比較生物学におけるアロメトリックスケーリングの歴史と薬物動態でのその使用がレビューされます。限られた数の動物種（通常、3または4）に基づいて人間のクリアランス値を予測する際のASの適用には、比較生物学から最初に導入されたときに基本的な統計誤差が含まれることが示されています。第二に、さまざまなアロメトリーベースの方法の数学的性質が明らかになり、これらの方法の健全性が評価されます。従来のアロメトリックアプローチ（さまざまな実例アロメトリー）に補正係数を組み込んだこれらの方法のいずれかが、アロメトリック分析の統計力を低下させるだけでなく、生物学の側面に関しても正しくないことが実証されています。最後に、アロメトリーは人間のクリアランスを予測するための貴重なツールであり、固定指数のコンテキストで適用されるべきであると結論付けられています。ただし、固定標本アロメトリーは、種間の生物学的な違いを捉えることができないため、人間のクリアランスを予測する際に満足のいく精度を提供しません。したがって、人間の薬物動態を予測する全体的な努力は、化学エンティティのDMPK特性をよりよく理解することとともに、信頼できるデータ（in vitroおよびin vivoの両方）の収集と生成に向けられるべきであることをお勧めします。

This review focuses on a discussion of the controversies in allometric scaling (AS) for predicting human clearance from a mathematical and statistical perspective. First, a history of allometric scaling in comparative biology and its use in pharmacokinetics are reviewed. It is shown that the application of AS in predicting human clearance values based on a limited number of animal species (typically, 3 or 4) contains fundamental statistical errors when AS was first introduced from comparative biology. Second, the mathematical nature of various allometrically-based methods is revealed and the soundness of these methods is assessed. It is demonstrated that any of these methods, which incorporate a correction factor in a traditional allometric approach (varying-exponent allometry), not only reduces the statistical power of the allometric analysis, but are also incorrect with regard to aspects of biology. Finally, it is concluded that allometry remains a valuable tool for predicting human clearance, and should be applied in the context of a fixed exponent. However, fixed-exponent allometry does not provide satisfactory accuracy in predicting human clearance, since it is not able to capture the biological differences among species. Therefore, it is recommended that the overall effort in predicting human pharmacokinetics should be directed to the collection and generation of reliable data (both in vitro and in vivo) along with a better understanding of the DMPK properties of the chemical entity.