トラスツズマブは、HER2ホモダイマーによって駆動される乳がんに対して優先的な活動を持っています

HER2遺伝子増幅を伴う乳がん細胞では、HER2受容体は、EGFR/HER3を持つモノマー、ホモダイマー、およびヘテロダイマーとして細胞表面に存在します。HER2（+）乳がんの承認された治療である治療抗体トラスツズマブは、リガンド誘発HER2ヘテロダイマーをブロックすることはできず、HER2シグナル伝達を効果的に阻害できないことを示唆しています。したがって、HER2オリゴマー状態は、HER2駆動型腫瘍におけるトラスツズマブに対する臨床反応の確率を予測する可能性があります。この仮説をテストするために、私たちは、FKBPリガンドAP1510を添加することによりホモダイマー化するように条件付きで誘導される可能性のあるキメラHER2-FKBP分子を安定して発現するか、またはヘテロダイマーリゲンズのLigandsの添加によりHER3を追加することによりヘテロジメリ化するように誘導されるキメラHER2-FKBP分子を安定に発現する非形質転換ヒトMCF10A乳腺上皮細胞を生成しました。/TGFαまたはgululin。AP1510、EGF、およびヘルグリンはそれぞれ、HER2-FKBPを発現するMCF10A細胞の成長を誘発しました。トラスツズマブは、ヘテロダイマーを介した細胞の成長ではなく、ホモダイマーを介したが阻害しませんでした。対照的に、HER2ヘテロ二量体化をブロックするHER2抗体ペルツズマブは、AP1510ではなく、グレグリンによって誘発される成長を阻害しました。最後に、HER2/EGFRチロシンキナーゼ阻害剤ラパチニブは、ホモダイマー誘発性の両方の成長をブロックしました。AP1510はAKTではなくERK1/2のリン酸化を引き起こしましたが、トラスツズマブはAP1510誘導ERK1/2リン酸化およびSHC-HER2ホモダイマー結合を阻害しましたが、TGFα誘発性AKTリン酸化ではありませんでした。これらの観察と一致して、HER2ホモダイマーの高レベルは、HER2過剰発現乳癌患者のコホートでのトラスツズマブ療法後の進行までの長い時間と相関していました。一緒に、我々の発見は、HER2オリゴマー状態がHER2シグナル伝達を調節しているという概念を確認し、ホモダイマーのトラスツズマブ感受性がPI3K（ホスホイノシチド3-キナーゼ）/AKT経路を活性化できないことを反映している可能性があると主張しています。私たちの結果の臨床的意味は、高レベルのHER2ホモダイマーがトラスツズマブに対する肯定的な反応を予測する可能性があることです。

In breast cancer cells with HER2 gene amplification, HER2 receptors exist on the cell surface as monomers, homodimers, and heterodimers with EGFR/HER3. The therapeutic antibody trastuzumab, an approved therapy for HER2(+) breast cancer, cannot block ligand-induced HER2 heterodimers, suggesting it cannot effectively inhibit HER2 signaling. Hence, HER2 oligomeric states may predict the odds of a clinical response to trastuzumab in HER2-driven tumors. To test this hypothesis, we generated nontransformed human MCF10A mammary epithelial cells stably expressing a chimeric HER2-FKBP molecule that could be conditionally induced to homodimerize by adding the FKBP ligand AP1510, or instead induced to heterodimerize with EGFR or HER3 by adding the heterodimer ligands EGF/TGFα or heregulin. AP1510, EGF, and heregulin each induced growth of MCF10A cells expressing HER2-FKBP. Trastuzumab inhibited homodimer-mediated but not heterodimer-mediated cell growth. In contrast, the HER2 antibody pertuzumab, which blocks HER2 heterodimerization, inhibited growth induced by heregulin but not AP1510. Lastly, the HER2/EGFR tyrosine kinase inhibitor lapatinib blocked both homodimer- and heterodimer-induced growth. AP1510 triggered phosphorylation of Erk1/2 but not AKT, whereas trastuzumab inhibited AP1510-induced Erk1/2 phosphorylation and Shc-HER2 homodimer binding, but not TGFα-induced AKT phosphorylation. Consistent with these observations, high levels of HER2 homodimers correlated with longer time to progression following trastuzumab therapy in a cohort of patients with HER2-overexpressing breast cancer. Together, our findings confirm the notion that HER2 oligomeric states regulate HER2 signaling, also arguing that trastuzumab sensitivity of homodimers may reflect their inability to activate the PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/AKT pathway. A clinical implication of our results is that high levels of HER2 homodimers may predict a positive response to trastuzumab.