骨芽細胞分泌因子は、ジサドヘリンと腎癌細胞のCCL2依存性移動の発現を促進します

腎細胞癌（RCC）は頻繁に骨髄に転移します。これらの転移は、広範囲の溶解性病変によって特徴付けられます。しかし、RCC細胞が骨髄に転移するメカニズムは、あまり理解されていないままです。この文脈での骨髄細胞の役割を解明するために、ヒトRCC細胞株を使用して細胞接着と移動アッセイを実行し、腎腫瘍細胞に対する居住骨髄細胞の影響を分析しました。RCC細胞の最も強い接着は、骨芽細胞に観察されました。さらに、骨芽細胞の条件付き培地（OB-CM）はRCC細胞の移動を有意に増加させました。遺伝子発現分析により、ジサドヘリンは、OB-CMにさらされると、RCC細胞で2倍以上上昇することができる転写産物として同定されました。siRNAによるRCC細胞におけるジサドヘリン発現の抑制は、OB-CMの存在下で移動する能力を低下させました。さらに、RCC細胞は、腫瘍細胞が骨芽細胞分泌因子の影響下で移動したときに大量のケモカインCCL2を分泌しました。CCL2中和は、RCC細胞の移動能力を大幅に減らしました。RCC細胞におけるジサドヘリンの発現をサイレンシングすると、ケモカインのジサドヘリン依存性発現を示すCCL2タンパク質発現が2倍減少しました。まとめると、我々のデータは、骨芽細胞が腫瘍細胞のジサドヘリンとCCL2の発現を増加させる分泌因子を分泌することによりRCC細胞の主要な細胞タイプであることを示しています。これらのデータは、骨髄へのRCC細胞のホーミングを促進するための骨芽細胞誘発性オートクリンメカニズムを示唆しています。

Renal cell carcinoma (RCC) frequently metastasizes to the bone marrow. These metastases are characterized by extensive osteolytic lesions. The mechanism, however, by which RCC cells metastasize to bone marrow remains poorly understood. To unravel the role of bone marrow cells in this context, we performed cell adhesion and migration assays using human RCC cell lines to analyze the influence of resident bone marrow cells on renal tumor cells. The strongest adhesion of RCC cells was observed to osteoblasts. Moreover, conditioned medium of osteoblasts (OB-CM) significantly increased RCC cell migration. By gene expression analysis dysadherin was identified as a transcript whose expression could be elevated more than twofold in RCC cells when exposed to OB-CM. Suppression of dysadherin expression in RCC cells by siRNA reduced their ability to migrate in the presence of OB-CM. Furthermore, the RCC cells secreted high amounts of the chemokine CCL2 when tumor cells migrated under the influence of osteoblast-secreted factors. CCL2 neutralization strongly reduced the migratory ability of the RCC cells. Silencing the expression of dysadherin in RCC cells resulted in a twofold reduction of CCL2 protein expression indicating a dysadherin-dependent expression of the chemokine. Taken together, our data show that osteoblasts are the major cell type of the bone marrow that affect RCC cells by secreting factors that increase the expression of dysadherin and CCL2 in the tumor cells leading to enhanced cell migration. These data suggest an osteoblast-induced autocrine mechanism for a facilitated homing of RCC cells to the bone marrow.