亜鉛は、ヒトT細胞のマイトジェン活性化プロテインキナーゼを示差的に調節します

亜鉛は、免疫、特にT細胞機能にとって非常に重要な不可欠な栄養素です。これは、少なくとも部分的には、免疫細胞シグナル伝達における亜鉛イオンの関与に基づいています。細胞内遊離亜鉛濃度の動的変化は、最近シグナル伝達イベントとして認識されています。亜鉛信号の分子標的は不完全に理解されたままであるため、ヒトT細胞におけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）活性とMAPK依存性サイトカイン産生に対する細胞内遊離亜鉛の上昇の影響を調査しました。p38は亜鉛およびイオノフォアピリチオンで処理することにより活性化されたが、ERK1/2およびC-Jun N末端キナーゼは影響を受けなかった。対照的に、CD3に対する抗体によるT細胞受容体刺激の後、ERK1/2-リン酸化は細胞内亜鉛によって選択的に抑制されました。SRCキナーゼLCKの活性化、タンパク質チロシンホスファターゼCD45またはMAPKホスファターゼの阻害、および環状ヌクレオチド/タンパク質キナーゼAシグナル伝達など、他の細胞の亜鉛効果を媒介することが示されていたメカニズムは関与していませんでした。これは、T細胞内のMAPKファミリーに対する亜鉛の異なる影響は、他の細胞タイプで観察されたメカニズムとは異なるメカニズムによって媒介されることを示しています。亜鉛によるp38の活性化のさらなる調査は、このMAPKがCREBの亜鉛媒介活性化とTh1サイトカインインターフェロンガンマおよびインターロイキン-2のmRNA発現の原因であることを示しました。結論として、MAPK活性の調節は、T細胞関数に対する亜鉛の影響に貢献します。

Zinc is an essential nutrient with remarkable importance for immunity, in particular for T-cell function. This is, at least in part, based on an involvement of zinc ions in immune cell signal transduction; dynamic changes of the intracellular free zinc concentration have recently been recognized as signaling events. Because the molecular targets of zinc signals remain incompletely understood, we investigated the impact of elevated intracellular free zinc on mitogen-activated protein kinase (MAPK) activity and MAPK-dependent cytokine production in human T-cells. p38 was activated by treatment with zinc and the ionophore pyrithione, whereas ERK1/2 and c-Jun N-terminal kinases were unaffected. In contrast, after T-cell receptor stimulation with antibodies against CD3, ERK1/2-phosphorylation was selectively suppressed by intracellular zinc. Mechanisms that had been shown to mediate zinc-effects in other cells, such as activation of the Src kinase Lck, inhibition of the protein tyrosine phosphatase CD45 or MAPK phosphatases and cyclic nucleotide/protein kinase A signaling were not involved. This indicates that the differential impact of zinc on the MAPK families in T-cells is mediated by mechanisms that differ from the ones observed in other cell types. Further investigation of the activation of p38 by zinc demonstrated that this MAPK is responsible for the zinc-mediated activation of CREB and mRNA expression of the Th1 cytokines interferon-gamma and interleukin-2. In conclusion, regulation of MAPK activity contributes to the impact of zinc on T-cell function.