IsoxanthohumolによるTGF-βシグナル伝達、血管新生模倣および炎症誘発性遺伝子発現の阻害

TGF-βは、細胞の増殖、分化、アポトーシス、細胞外マトリックス産生を調節する多機能サイトカインです。TGF-β産生またはシグナル伝達の規制緩和は、がん、転移、血管新生、線維症などのさまざまな病理学的プロセスと関連しています。したがって、TGF-βシグナル伝達は、新しいがん治療薬の開発の魅力的な標的として浮上しています。HEPG2細胞におけるレポーター遺伝子のTGF-β依存性発現を阻害する菌類からの天然化合物のスクリーニングプログラムでは、フラボンイソオキサンフモールが活性化SMAD2/3転写因子のDNAへの結合を阻害し、細胞効果の細胞効果に拮抗することがわかりました。レポーター遺伝子の活性化とTGF-βの発現を含むTGF-βHEPG2およびMDA-MB-231細胞の遺伝子誘導。in vitro血管新生アッセイでは、イソオキサントホモール（56μM）は、マトリゲル上のMDA-MB-231細胞の毛細血管様尿細管の形成を強く減少させました。さらに、イソカントフモールはIFN-γ、IL-4、およびIL-6依存性JAK/STATシグナル伝達をブロックし、LPS/TPA治療後の転写レベルでのモノマク6細胞における炎症誘発性遺伝子の誘導を強く阻害することがわかりました。

TGF-β is a multifunctional cytokine that regulates cell proliferation, differentiation, apoptosis and extracellular matrix production. Deregulation of TGF-β production or signaling has been associated with a variety of pathological processes such as cancer, metastasis, angiogenesis and fibrosis. Therefore, TGF-β signaling has emerged as an attractive target for the development of new cancer therapeutics. In a screening program of natural compounds from fungi inhibiting the TGF-β dependent expression of a reporter gene in HepG2 cells, we found that the flavone isoxanthohumol inhibited the binding of the activated Smad2/3 transcription factors to the DNA and antagonized the cellular effects of TGF-β including reporter gene activation and expression of TGF-β induced genes in HepG2 and MDA-MB-231 cells. In an in vitro angiogenesis assay, isoxanthohumol (56 μM) strongly decreased the formation of capillary-like tubules of MDA-MB-231 cells on Matrigel. In addition, we found that isoxanthohumol blocked IFN-γ, IL-4 and IL-6 dependent Jak/Stat signaling and strongly inhibited the induction of pro-inflammatory genes in MonoMac6 cells at the transcriptional level after LPS/TPA treatment.