薬物発見におけるアトロピソマーの軸方向のキラリティを明らかにする

しばしば見落とされがちなキラリティの原因は、酸化型および/または電子的要因による結合軸に沿ったゆっくりとした回転に起因するアトロピソマー主義です。検出されないか、適切に管理されていない場合、この時間依存のキラリティは深刻な結果につながる可能性があります。なぜなら、アトロピソマーは異なる異なる特性を持つ異なるエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として存在する可能性があるからです。ここでは、アトロピソマーのキラリティを持つ化合物を明らかにして分類する戦略を紹介します。軸方向の回転に対するエネルギー障壁は、量子力学を使用して計算され、そこからは高い障壁を実験的に検証できます。20 kcal mol（-1）の計算された回転エネルギー障壁は、86％の予測精度を持つ無菌剤と非アトロピソマーを区別するための適切なしきい値として確立されました。この方法論は、アトロピソマー薬が特定された過程で、薬物データベースのサブセットに適用されました。さらに、このキラル属性を持っていることがまだ知られていないいくつかの薬物が暴露されました。このツールの最も価値のある有用性は、創薬経路に沿ったアトロピソマリズムを予測することです。複合分類スキームに協力して使用する場合、「ヒット」や「リード最適化」などの早期発見段階で決定を下すことができます。、または、SARデザインを介して関心のあるカイラル軸をより自由に回転可能にするため、複合シリーズ内でこの潜在的な責任を減らします。この戦略は、薬物またはシリーズをラセミ混合物として開発するか、孤立した単一化合物として開発すべきかを決定するなど、医薬品開発計画を改善することもできます。さらに、本明細書に記載されている研究は、潜在的なキラル軸の評価を必要とする他の化学界に拡張できます。

An often overlooked source of chirality is atropisomerism, which results from slow rotation along a bond axis due to steric hindrance and/or electronic factors. If undetected or not managed properly, this time-dependent chirality has the potential to lead to serious consequences, because atropisomers can be present as distinct enantiomers or diastereoisomers with their attendant different properties. Herein we introduce a strategy to reveal and classify compounds that have atropisomeric chirality. Energy barriers to axial rotation were calculated using quantum mechanics, from which predicted high barriers could be experimentally validated. A calculated rotational energy barrier of 20 kcal mol(-1) was established as a suitable threshold to distinguish between atropisomers and non-atropisomers with a prediction accuracy of 86%. This methodology was applied to subsets of drug databases in the course of which atropisomeric drugs were identified. In addition, some drugs were exposed that were not yet known to have this chiral attribute. The most valuable utility of this tool will be to predict atropisomerism along the drug discovery pathway. When used in concert with our compound classification scheme, decisions can be made during early discovery stages such as "hit-to-lead" and "lead optimization," to foresee and validate the presence of atropisomers and to exercise options of removing, further stabilizing, or rendering the chiral axis of interest more freely rotatable via SAR design, thereby decreasing this potential liability within a compound series. The strategy can also improve drug development plans, such as determining whether a drug or series should be developed as a racemic mixture or as an isolated single compound. Moreover, the work described herein can be extended to other chemical fields that require the assessment of potential chiral axes.