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多数のGタンパク質共役受容体（GPCR）は、細胞ベースのアッセイでヘテロマー受容体を形成することが示されています。オピオイド受容体ファミリーで報告されている多くのヘテロマーの中には、μ/κ、κ/δ、およびμ/δがあります。しかし、提案されたヘテロマーの生体内生理学的および行動的関連性はまだ確立されていません。ここでは、HEK-293細胞のヘテロマーμ/κ-オピオイド受容体を選択的に活性化し、マウスの強力な抗侵害受容を誘導するリガンド、N-ナフソイル-β-ナルトレキサミン（NNTA）のユニークな例を報告します。NNTAは、μ/κ-オピオイド受容体を発現する細胞の非常に強力なアゴニストでした。興味深いことに、それはμ受容体のみを発現する細胞の強力な拮抗薬であることがわかった。マウステールフリックアッセイでは、髄腔内（I.T.）NNTAは、脳室内（I.C.V.）投与により100倍大きい抗侵害受容を生成しました。κ拮抗薬であるNorbniは、I.T。を減少させました。効力、および活性はμ-オピオイド受容体ノックアウトマウスで事実上廃止されました。耐性は誘発されませんでしたが、I.C.V。ルート。さらに、NNTAは、ED50の用量範囲で重要な物理的依存性も場所の好みも生成しませんでした。まとめると、この研究は、ヘテロマーμ/κ-オピオイド受容体のin vivo機能的関連性を調査するための重要な薬理学的ツールを提供し、有害な副作用が少ない強力な鎮痛薬へのアプローチを示唆しています。
多数のGタンパク質共役受容体（GPCR）は、細胞ベースのアッセイでヘテロマー受容体を形成することが示されています。オピオイド受容体ファミリーで報告されている多くのヘテロマーの中には、μ/κ、κ/δ、およびμ/δがあります。しかし、提案されたヘテロマーの生体内生理学的および行動的関連性はまだ確立されていません。ここでは、HEK-293細胞のヘテロマーμ/κ-オピオイド受容体を選択的に活性化し、マウスの強力な抗侵害受容を誘導するリガンド、N-ナフソイル-β-ナルトレキサミン（NNTA）のユニークな例を報告します。NNTAは、μ/κ-オピオイド受容体を発現する細胞の非常に強力なアゴニストでした。興味深いことに、それはμ受容体のみを発現する細胞の強力な拮抗薬であることがわかった。マウステールフリックアッセイでは、髄腔内（I.T.）NNTAは、脳室内（I.C.V.）投与により100倍大きい抗侵害受容を生成しました。κ拮抗薬であるNorbniは、I.T。を減少させました。効力、および活性はμ-オピオイド受容体ノックアウトマウスで事実上廃止されました。耐性は誘発されませんでしたが、I.C.V。ルート。さらに、NNTAは、ED50の用量範囲で重要な物理的依存性も場所の好みも生成しませんでした。まとめると、この研究は、ヘテロマーμ/κ-オピオイド受容体のin vivo機能的関連性を調査するための重要な薬理学的ツールを提供し、有害な副作用が少ない強力な鎮痛薬へのアプローチを示唆しています。
Numerous G protein-coupled receptors (GPCRs) have been shown to form heteromeric receptors in cell-based assays. Among the many heteromers reported in the opioid receptor family are μ/κ, κ/δ, and μ/δ. However, the in vivo physiological and behavioral relevance for the proposed heteromers have not yet been established. Here we report a unique example of a ligand, N-naphthoyl-β-naltrexamine (NNTA) that selectively activates heteromeric μ/κ-opioid receptors in HEK-293 cells and induces potent antinociception in mice. NNTA was an exceptionally potent agonist in cells expressing μ/κ-opioid receptors. Intriguingly, it was found to be a potent antagonist in cells expressing only μ-receptors. In the mouse tail-flick assay, intrathecal (i.t.) NNTA produced antinociception that was ~100-fold greater than by intracerebroventricular (i.c.v.) administration. The κ-antagonist, norBNI, decreased the i.t. potency, and the activity was virtually abolished in μ-opioid receptor knockout mice. No tolerance was induced i.t., but marginal tolerance (3-fold) was observed via the i.c.v. route. Moreover, NNTA produced neither significant physical dependence nor place preference in the ED50 dose range. Taken together, this work provides an important pharmacologic tool for investigating the in vivo functional relevance of heteromeric μ/κ-opioid receptors and suggests an approach to potent analgesics with fewer deleterious side effects.
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