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血液から肝細胞への輸送体を介した薬物の摂取は、排泄前の肝内薬物作用または細胞内薬物代謝の前提条件です。したがって、摂取トランスポーター、例えば、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）ファミリーのメンバーは、薬物薬物動態の重要な決定因子です。肝細胞で非常に排他的に発現しているのは、OATPファミリーメンバーOATP1B1（SLCO1B1）およびOATP1B3（SLCO1B3）です。OATP1B1およびOATP1B3の薬物基質には、抗生物質とHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）が含まれます。これらの肝摂取輸送体の基質である2つ以上の薬物の投与が、輸送体を介した薬物薬物の相互作用につながり、薬物基質の輸送動力学の変化をもたらすことが実証されています。この研究では、標準的な基質BSPと薬物基質プラバスタチンを使用して、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）とパラセタモールがOATP1B1およびOATP1B3と相互作用するかどうかを調査しました。OATP1B1またはOATP1B3を安定して発現するヒト胚性腎細胞を使用して、ブロモスルホフタレインの摂取がイブプロフェンのジクロフェナクによって阻害されることを実証しました。およびルミラコキシブ。興味深いことに、プラバスタチンの取り込みはこれらのNSAIDによって刺激され、イブプロフェンの場合、それぞれOATP1B1-およびOATP1B3を介した取り込みについて、64.0および93.1μMの活性化定数（EC₅₀値）を決定しました。さらに、NSAIDがOATP1B1およびOATP1B3の基質でもあるかどうかを調査し、ディクロフェナクのみがOATP1B3によって有意に輸送されたのに対し、調査した他のすべてのNSAIDはこれらの取り込み輸送業者の基質ではないことを実証しました。これらの結果は、薬物が基質であることなくアロステリックメカニズムによって輸送タンパク質と相互作用する可能性があることを実証し、したがって、摂取阻害だけでなく、輸送機能のアロステリック誘発性調節も、トランスポーターを介した薬物薬剤の相互作用における重要なメカニズムである可能性があることを実証しました。
血液から肝細胞への輸送体を介した薬物の摂取は、排泄前の肝内薬物作用または細胞内薬物代謝の前提条件です。したがって、摂取トランスポーター、例えば、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）ファミリーのメンバーは、薬物薬物動態の重要な決定因子です。肝細胞で非常に排他的に発現しているのは、OATPファミリーメンバーOATP1B1（SLCO1B1）およびOATP1B3（SLCO1B3）です。OATP1B1およびOATP1B3の薬物基質には、抗生物質とHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン）が含まれます。これらの肝摂取輸送体の基質である2つ以上の薬物の投与が、輸送体を介した薬物薬物の相互作用につながり、薬物基質の輸送動力学の変化をもたらすことが実証されています。この研究では、標準的な基質BSPと薬物基質プラバスタチンを使用して、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）とパラセタモールがOATP1B1およびOATP1B3と相互作用するかどうかを調査しました。OATP1B1またはOATP1B3を安定して発現するヒト胚性腎細胞を使用して、ブロモスルホフタレインの摂取がイブプロフェンのジクロフェナクによって阻害されることを実証しました。およびルミラコキシブ。興味深いことに、プラバスタチンの取り込みはこれらのNSAIDによって刺激され、イブプロフェンの場合、それぞれOATP1B1-およびOATP1B3を介した取り込みについて、64.0および93.1μMの活性化定数（EC₅₀値）を決定しました。さらに、NSAIDがOATP1B1およびOATP1B3の基質でもあるかどうかを調査し、ディクロフェナクのみがOATP1B3によって有意に輸送されたのに対し、調査した他のすべてのNSAIDはこれらの取り込み輸送業者の基質ではないことを実証しました。これらの結果は、薬物が基質であることなくアロステリックメカニズムによって輸送タンパク質と相互作用する可能性があることを実証し、したがって、摂取阻害だけでなく、輸送機能のアロステリック誘発性調節も、トランスポーターを介した薬物薬剤の相互作用における重要なメカニズムである可能性があることを実証しました。
The transporter-mediated uptake of drugs from blood into hepatocytes is a prerequisite for intrahepatic drug action or intracellular drug metabolism before excretion. Therefore, uptake transporters, e.g., members of the organic anion transporting polypeptide (OATP) family are important determinants of drug pharmacokinetics. Highly and almost exclusively expressed in hepatocytes are the OATP family members OATP1B1 (SLCO1B1) and OATP1B3 (SLCO1B3). Drug substrates of OATP1B1 and OATP1B3 include antibiotics and HMG-CoA reductase inhibitors (statins). It has been demonstrated that administration of two or more drugs that are substrates for these hepatic uptake transporters may lead to transporter-mediated drug-drug interactions, resulting in altered transport kinetics for drug substrates. In this study we investigated whether non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and paracetamol interact with OATP1B1 and OATP1B3 using the standard substrate BSP and the drug substrate pravastatin. Using human embryonic kidney cells stably expressing OATP1B1 or OATP1B3, we demonstrated that bromosulfophthalein uptake was inhibited by diclofenac, ibuprofen. and lumiracoxib. Of interest, pravastatin uptake was stimulated by these NSAIDs, and for ibuprofen we determined activation constants (EC₅₀ values) of 64.0 and 93.1 μM for OATP1B1- and OATP1B3-mediated uptake, respectively. Furthermore, we investigated whether NSAIDs were also substrates for OATP1B1 and OATP1B3 and demonstrated that only diclofenac was significantly transported by OATP1B3, whereas all other NSAIDs investigated were not substrates for these uptake transporters. These results demonstrated that drugs may interact with transport proteins by allosteric mechanisms without being substrates and, therefore, not only uptake inhibition but also allosteric-induced modulation of transport function may be an important mechanism in transporter-mediated drug-drug interactions.
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