Emery-dreifuss筋ジストロフィー関連ミオパシーのTMEM43変異

目的：Emery-Dreifuss筋ジストロフィー（EDMD）は、筋肉ジストロフィー、関節拘縮、および伝導欠陥を伴う心筋症を呈する遺伝的に不均一な筋肉疾患です。いくつかの核エンベロープタンパク質遺伝子の変異は、患者の半数未満でEDMDと関連しており、他の原因と修飾遺伝子の存在を意味します。したがって、我々はTMEM43を分析しました。これは、新しく特定された核膜タンパク質とエメリンとラミンの結合パートナーであるLumaをコードし、LumaがEDMD関連のミオパシーの病態力学に寄与する可能性があるかどうかを調査します。 方法：EDMD関連ミオパシーの41人の患者が登録されました。in vitroおよびin vivoトランスフェクション分析を実施して、結合パートナーと変異体LUMAのオリゴマー化をアッセイしました。 結果：2人のEDMD関連ミオパシー患者で、TMEM43のヘテロ接合ミスセンス変異、P.Glu85LysおよびP.ile91valを特定しました。P.Glu85Lys変異を伴う患者の筋肉でLUMAの核染色の減少が観察されました。in vitroトランスフェクション分析により、P.Glu85Lys変異体LUMAは、核膜上のタンパク質複合体形成にとって重要なプロセスであるオリゴマー化の失敗をもたらしました。さらに、LumaがEmerinに加えて、Lumaが別の核膜タンパク質Sun2と相互作用できることを初めて実証しました。変異体Lumaを発現する細胞は、エメリンとSun2の凝集体の有無にかかわらず核染色の減少と、より高い割合の異常な形状の核を明らかにしました。同様に、マウス脛骨前筋のマウスのエレクトロポレーションによる変異ルマのin vivo発現は、ミオヌクレイでのエメリンとSun2の染色の減少を示しました。 解釈：我々の結果は、変異体ルマがEDMD関連のミオパシーと関連している可能性があることを示唆しています。

OBJECTIVE: Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD) is a genetically heterogeneous muscular disease that presents with muscular dystrophy, joint contractures, and cardiomyopathy with conduction defects. Mutations in several nuclear envelope protein genes have been associated with EDMD in less than half of patients, implying the existence of other causative and modifier genes. We therefore analyzed TMEM43, which encodes LUMA, a newly identified nuclear membrane protein and also a binding partner of emerin and lamins, to investigate whether LUMA may contribute to the pathomechanism of EDMD-related myopathy. METHODS: Forty-one patients with EDMD-related myopathy were enrolled. In vitro and in vivo transfection analyses were performed to assay the binding partners and oligomerization of mutant LUMA. RESULTS: We identified heterozygous missense mutations, p.Glu85Lys and p.Ile91Val in TMEM43, in 2 EDMD-related myopathy patients. Reduced nuclear staining of LUMA was observed in the muscle from the patient with p.Glu85Lys mutation. By in vitro transfection analysis, p.Glu85Lys mutant LUMA resulted to failure in oligomerization, a process that may be important for protein complex formation on nuclear membrane. Furthermore, we demonstrated for the first time that LUMA can interact with another nuclear membrane protein, SUN2, in addition to emerin. Cells expressing mutant LUMA revealed reduced nuclear staining with or without aggregates of emerin and SUN2 together with a higher proportion of abnormally shaped nuclei. In vivo expression of mutant LUMA by electroporation in mouse tibialis anterior muscles likewise demonstrated the decreased staining of emerin and SUN2 on myonuclei. INTERPRETATION: Our results suggest that mutant LUMAs may be associated with EDMD-related myopathy.