Jund and Junbは、乳がん関連の近位アロマターゼプロモーターのプロスタグランジンE2の活性化を統合します

アロマターゼは、エストロゲン生合成の重要な酵素です。正常な乳房脂肪組織は、遠位プロモーターi.4を介して低レベルのアロマターゼを発現します。腫瘍を囲む乳房脂肪組織は、近位アロマターゼプロモーターI.3/IIによって制御される過剰なアロマターゼ発現を示し、エストロゲンと乳がんの進行が高くなります。悪性乳房上皮細胞によって分泌されるプロスタグランジンE（2）（PGE（2））は乳がん関連アロマターゼプロモーターi.3/IIを活性化しますが、培養ヒト乳房脂肪芽球芽球（BAF）において沈黙プロモーターi.4を活性化します。C-Jun N末端キナーゼ1およびP38αマイトジェン活性化プロテインキナーゼは、アロマターゼプロモーターI.3/IIのPGE（2）活性化に必要です。したがって、BAFにおけるアロマターゼ発現のPGE（2）を介した調節の下流ターゲット、C-Jun、Junb、Jund、および活性化転写因子2の役割を調べました。PGE（2）は、それぞれプロテインキナーゼAおよびプロテインキナーゼCを介して液体およびJUNDタンパク質の発現を誘導しました。小さな干渉RNAによるJUNBまたはJUNDノックダウンは、PGE（2）誘導誘導型アロマターゼmRNAレベルとプロモーターI.3/IIを介した酵素活性を著しく減少させました。JunbのノックダウンもJundの表現を廃止しました。Junは刺激されましたが、Jundは阻害され、アロマターゼプロモーターi.4活性を抑制しました。転写因子2の活性化は、プロモーター特異的または総アロマターゼmRNAレベルに影響しませんでした。C-Junノックダウンは、プロモーターI.4特異的およびPGE（2）誘導プロモーターI.3/II特異的アロマターゼmRNAレベルを増加させ、PGE（2）誘導誘導アロマターゼmRNAレベルと酵素活性を増強しました。Jund、C-Jun、およびJunBは、アロマターゼプロモーターI.3/IIのPGE（2）誘導に不可欠なCRE（-211/-199）に結合しています。総合すると、JundとC-Junはアロマターゼプロモーターi.4を抑制します。JunD mediates, whereas c-Jun modulates, PGE(2) activation of aromatase promoters I.3/II via CRE(-211/-199).Junbはまた、Jundの発現を維持することにより、アロマターゼプロモーターi.3/IIを活性化します。Jundの標的化は、乳がん組織でアロマターゼの発現を選択的に廃止する可能性があります。

Aromatase is the key enzyme in estrogen biosynthesis. Normal breast adipose tissue expresses low levels of aromatase via the distal promoter I.4. Breast adipose tissue surrounding a tumor exhibits excessive aromatase expression controlled by proximal aromatase promoters I.3/II, leading to high local levels of estrogen and breast cancer progression. Prostaglandin E(2) (PGE(2)) secreted by malignant breast epithelial cells activates breast cancer-associated aromatase promoters I.3/II, but silences promoter I.4, in cultured human breast adipose fibroblasts (BAF). The c-Jun N-terminal kinase 1 and p38α mitogen activated protein kinases are necessary for PGE(2) activation of aromatase promoters I.3/II; thus, we examined the roles of downstream targets, c-Jun, JunB, JunD, and activating transcription factor 2, in PGE(2)-mediated regulation of aromatase expression in BAF. PGE(2) induced JunB and JunD protein expression through protein kinase A and protein kinase C, respectively. JunB or JunD knockdown by small interfering RNA markedly reduced PGE(2)-induced total aromatase mRNA level and enzyme activity via promoters I.3/II. JunB knockdown also abrogated JunD expression. JunB stimulated, whereas JunD inhibited, aromatase promoter I.4 activity. Activating transcription factor 2 knockdown did not affect promoter-specific or total aromatase mRNA levels. c-Jun knockdown increased promoter I.4-specific and PGE(2)-induced promoters I.3/II-specific aromatase mRNA levels, leading to enhanced PGE(2)-induced total aromatase mRNA level and enzyme activity. JunD, c-Jun, and JunB bound to a CRE(-211/-199) essential for PGE(2) induction of aromatase promoters I.3/II. Taken together, JunD and c-Jun repress aromatase promoter I.4. JunD mediates, whereas c-Jun modulates, PGE(2) activation of aromatase promoters I.3/II via CRE(-211/-199). JunB also activates aromatase promoters I.3/II by maintaining JunD expression. Targeting JunD may abolish aromatase expression selectively in breast cancer tissue.