NMDA受容体機能多様性の分子基盤

NMDA受容体（NMDAR）は、中枢神経系で広く発現し、カルシウムイオンに対して非常に透過性があるグルタミン酸溶質イオンチャネルを形成します。NMDARは、シナプスの可塑性や興奮毒性を含む多くの生理学的および病理学的プロセスにおける中心的な影響のために、常に多くの注目を集めてきました。30年前にNMDARSが発見されて以来、ネイティブNMDARは均質な受容体を形成するのではなく、機能的特性とおそらく生理病理学的役割が異なる複数の亜集団として存在することが認められてきました。NMDARは、実際には、10を超える異なるサブユニットのレパートリー内の4つの相同サブユニットで構成されるヘテロマーアセンブリに配置された大きなマルチサブユニット複合体の8つのGlun1アイソフォーム、4つのGlun2サブユニット（A-D）、2つのGlun3サブユニット（AおよびB）の4つの相同サブユニットで構成されています。このレビューは、NMDAR機能不均一性の根底にある分子基盤に関する現在の知識の概要を示しています。NMDARサブユニットのモジュラーアーキテクチャと表現プロファイルとNMDAR操作の基本原則が最初に導入されました。次に、受容体機能特性に対するサブユニット組成の影響について説明し、Glun1とGlun2サブユニットの微分組み込みの影響に重点を置いています（Glun3サブユニットの役割はあまり理解されていない）。最後の部分は、NMDARの機能的多様性を生成する上で、細胞外N末端領域の中心的で大部分が疑われていない役割を明らかにする最近の研究を示しています。実際、膜の遠位であり、アゴニスト結合ドメインに先行するこの領域のアイデンティティは、さまざまなNMDARサブタイプの重要な生物物理学的および薬理学的属性を決定します。

NMDA receptors (NMDARs) form glutamate-gated ion channels widely expressed in the central nervous system and highly permeable to calcium ions. NMDARs have always attracted much attention because of their central implications in numerous physiological and pathological processes including synaptic plasticity and excitotoxicity. Ever since the discovery of NMDARs three decades ago, it has been acknowledged that native NMDARs do not form a homogeneous population of receptors but rather exist as multiple subpopulations that differ in their functional properties and, presumably, physiopathological roles. NMDARs are in fact large multi-subunit complexes arranged into heteromeric assemblies composed of four homologous subunits within a repertoire of over 10 different subunits: eight GluN1 isoforms, four GluN2 subunits (A-D) and two GluN3 subunits (A and B). This review gives an overview of our current knowledge of the molecular basis underlying NMDAR functional heterogeneity. The modular architecture and expression profile of NMDAR subunits together with the basic principles of NMDAR operation are first introduced. The influence of subunit composition on receptor functional properties is then described, with emphasis put on the impact of differential incorporation of GluN1 and GluN2 subunits (the roles of GluN3 subunits being less well understood). The final part presents recent studies revealing the central, and largely unsuspected, role of the extracellular N-terminal region in generating functional diversity of NMDARs. Indeed, the identity of this region, which is distal to the membrane and precedes the agonist-binding domains, determines key biophysical and pharmacological attributes of the various NMDAR subtypes.