乳がんにおけるホスファチジルイノシトール3-キナーゼシグナル伝達経路の標的

ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）/AKT/哺乳類ラパマイシン（MTOR）ネットワークの標的は、細胞生存、増殖、移動、代謝、血管新生、アポトーシスにおいて重要な調節機能を果たします。癌遺伝子の活性化または腫瘍抑制因子の不活性化のいずれかで、さまざまなレベルで見られる遺伝的異常は、この経路をヒトの乳がんで最も一般的に混乱させるものの1つにします。セリン/スレオニンキナーゼAktのPI3K依存性リン酸化と活性化は、細胞生存メカニズムの重要な活性化因子です。癌遺伝子PIK3CAの活性化と腫瘍抑制遺伝子PTENを含むAKTの調節因子の喪失は、乳房腫瘍でよく見られる変異です。Aktは、MTORの負の調節を緩和し、S6Kおよび4EBP1を介してタンパク質合成と細胞増殖を活性化します。乳がんにおけるPI3K経路の一般的な活性化は、選択的およびPAN-PI3K/PAN-AKT阻害剤、MTOR阻害のためのラパマイシン類似体、およびTOR触媒サブユニット阻害剤を含む経路のエフェクターメカニズムを標的とする化合物の発生につながりました。PI3K経路でのRAS-RAF-MEKや活性化の既知のフィードバックメカニズムなどの他の発癌経路の影響により、複数のレベルでより広い効果を持つ化合物の使用が促され、より強力な抗腫瘍活性と場合によっては、より強力な抗腫瘍活性を得るための合理的な組み合わせ戦略が促されました。意味のある臨床効果。ここでは、ネットワークの生物学、乳がんの発達と進行におけるその役割、および臨床試験における標的療法の評価をレビューします。

The phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) network plays a key regulatory function in cell survival, proliferation, migration, metabolism, angiogenesis, and apoptosis. Genetic aberrations found at different levels, either with activation of oncogenes or inactivation of tumor suppressors, make this pathway one of the most commonly disrupted in human breast cancer. The PI3K-dependent phosphorylation and activation of the serine/threonine kinase AKT is a key activator of cell survival mechanisms. The activation of the oncogene PIK3CA and the loss of regulators of AKT including the tumor suppressor gene PTEN are mutations commonly found in breast tumors. AKT relieves the negative regulation of mTOR to activate protein synthesis and cell proliferation through S6K and 4EBP1. The common activation of the PI3K pathway in breast cancer has led to the development of compounds targeting the effector mechanisms of the pathway including selective and pan-PI3K/pan-AKT inhibitors, rapamycin analogs for mTOR inhibition, and TOR-catalytic subunit inhibitors. The influences of other oncogenic pathways such as Ras-Raf-Mek on the PI3K pathway and the known feedback mechanisms of activation have prompted the use of compounds with broader effect at multiple levels and rational combination strategies to obtain a more potent antitumor activity and possibly a meaningful clinical effect. Here, we review the biology of the network, its role in the development and progression of breast cancer, and the evaluation of targeted therapies in clinical trials.