プロゲステロンは、ヒト精子の主要なCa2+チャネルを活性化します

卵を囲む核尿細胞によって放出されるステロイドホルモンプロゲステロンは、ヒトの精子の強力な刺激因子です。それは卵に向かって精子を引き付け、彼らが卵の保護服に浸透するのを助けます。プロゲステロンは、精子へのCa（2+）の流入を誘導し、複数のCa（2+） - 卵に対する精子過活性化、先体反応、走化性など、肥料の成功に不可欠な依存生理学的反応をトリガーします。卵巣ホルモンとして、プロゲステロンは、よく特性化されたプロゲステロン核受容体を介して遺伝子発現を調節することにより作用します。しかし、転写的に静かな精子に対するプロゲステロンの効果は、説明されていないままであり、特殊な非遺伝子膜プロゲステロン受容体によって媒介されると考えられています。この非遺伝子プロゲステロン受容体の同一性と、それがCa（2+）侵入を引き起こすメカニズムは、人間の生殖における根本的な未解決の疑問のままです。ここでは、プロゲステロンによって活性化されたCa（2+）チャネルを識別することにより、ヒト精子に対するプロゲステロンの非遺伝子作用のメカニズムを解明します。パッチクランプ技術を成熟したヒトの精子技術に適用することにより、ナノモル濃度のプロゲステロン濃度は、精子鞭毛のpH依存性Ca（2+）チャネルであるCatsperを劇的に増強することがわかりました。ヒトキャッツパーは、細胞内pHおよび細胞外プロゲステロンの上昇によって相乗的に活性化されることを実証します。興味深いことに、ヒトキャッサーはプロスタグランジンによってさらに増強される可能性がありますが、明らかにプロゲステロン以外の結合部位を介して。私たちの実験条件はセカンドメッセンジャーシグナル伝達をサポートしていなかったため、CatSperまたは直接関連するタンパク質は、精子のとらえどころのない非遺伝子プロゲステロン受容体として機能します。Catsper関連のプロゲステロン受容体は精子特異的であり、ゲノムプロゲステロン受容体と構造的に異なることを考えると、新しいクラスの非ホルモン避妊薬の開発の有望な標的を表しています。

Steroid hormone progesterone released by cumulus cells surrounding the egg is a potent stimulator of human spermatozoa. It attracts spermatozoa towards the egg and helps them penetrate the egg's protective vestments. Progesterone induces Ca(2+) influx into spermatozoa and triggers multiple Ca(2+)-dependent physiological responses essential for successful fertilization, such as sperm hyperactivation, acrosome reaction and chemotaxis towards the egg. As an ovarian hormone, progesterone acts by regulating gene expression through a well-characterized progesterone nuclear receptor. However, the effect of progesterone upon transcriptionally silent spermatozoa remains unexplained and is believed to be mediated by a specialized, non-genomic membrane progesterone receptor. The identity of this non-genomic progesterone receptor and the mechanism by which it causes Ca(2+) entry remain fundamental unresolved questions in human reproduction. Here we elucidate the mechanism of the non-genomic action of progesterone on human spermatozoa by identifying the Ca(2+) channel activated by progesterone. By applying the patch-clamp technique to mature human spermatozoa, we found that nanomolar concentrations of progesterone dramatically potentiate CatSper, a pH-dependent Ca(2+) channel of the sperm flagellum. We demonstrate that human CatSper is synergistically activated by elevation of intracellular pH and extracellular progesterone. Interestingly, human CatSper can be further potentiated by prostaglandins, but apparently through a binding site other than that of progesterone. Because our experimental conditions did not support second messenger signalling, CatSper or a directly associated protein serves as the elusive non-genomic progesterone receptor of sperm. Given that the CatSper-associated progesterone receptor is sperm specific and structurally different from the genomic progesterone receptor, it represents a promising target for the development of a new class of non-hormonal contraceptives.