罪のないシャペロンの秘密の第二ライフ：CD74およびB細胞/慢性リンパ球性白血病細胞の生存の物語

このレビューでは、サイトカインマクロファージ移動阻害因子（MIF）とその受容体CD74を扱います。MIFとCD74は、末梢B細胞の生存を調節することが示されており、腫瘍の進行と転移に関連していました。CD74発現は、多くの癌の予後因子として機能することが示唆されており、CD74の相対的な発現が腫瘍の進行のマーカーとして挙げています。慢性リンパ球性白血病（CLL）細胞では、MIFのCD74への結合は、核因子κB（NF-κB）の活性化とTAP63発現のアップレギュレーションを誘導し、インターロイキン8（IL-8）の分泌をもたらし、これにより促進されます。細胞生存。さらに、TAP63発現は、特に疾患の進行段階で、インテグリンVLA-4の発現を高めます。CD74、TAP63、またはVLA-4のブロッキングは、BMへのCLL細胞のin vivoホーミングを阻害します。したがって、CD74とその標的遺伝子であるTAP63およびVLA-4は、BMへのCLL細胞の移動を促進し、そこでアポトーシスからそれらを救助するのに役立つ支持BM環境と相互作用します。これらの結果は、この生存経路を中断することを目的とした新しい治療戦略への道を開くことが期待されています。そのような薬剤の1つであるCD74に向けられたモノコロン抗体ミラツズマブは、すでに初期の臨床試験で研究されています。

This review deals with the cytokine macrophage migration inhibitory factor (MIF) and its receptor, CD74. MIF and CD74 have been shown to regulate peripheral B cell survival and were associated with tumor progression and metastasis. CD74 expression has been suggested to serve as a prognostic factor in many cancers, with higher relative expression of CD74 behaving as a marker of tumor progression. In chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells, binding of MIF to CD74 induces nuclear factor-κB (NF-κB) activation and up-regulation of TAp63 expression, resulting in the secretion of interleukin 8 (IL-8), which in turn promotes cell survival. In addition, TAp63 expression elevates expression of the integrin VLA-4, particularly during the advanced stage of the disease. Blocking of CD74, TAp63, or VLA-4 inhibits the in vivo homing of CLL cells to the BM. Thus, CD74 and its target genes, TAp63 and VLA-4, facilitate migration of CLL cells back to the BM, where they interact with the supportive BM environment that helps rescue them from apoptosis. These results are expected to pave the way toward novel therapeutic strategies aimed at interrupting this survival pathway. One such agent, the monocolonal antibody milatuzumab directed at CD74, is already being studied in early clinical trials.