病気の標的としてのMIF：概念実証療法としてのISO-1

マクロファージ移動阻害因子（MIF）は、敗血症、肺炎、糖尿病、リウマチ関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、癌など、多くの疾患状態で原因となることとして関与している多面的な炎症誘発性サイトカインです。MIFの酵素的および生物学的活性を阻害するために、私たちと他の人は小分子MIF阻害剤を開発しました。ほとんどのMIF阻害剤は、MIFの炎症性活性に不可欠であることが知られている高度に保存されたアミノ酸を含む疎水性ポケット内に結合します。これらの小分子MIF阻害剤（S、R）-3-（4-ヒドロキシフェニル）-4,5-ジヒドロ-5-イソキサゾール酢酸メチルエステル（ISO-1）の最適な特徴は、研究所のスコアで検証されています世界中。中和抗MIF抗体のように、ISO-1は生存率を大幅に改善し、MIFが関与している複数のマウスモデルの疾患の進行および/または重症度を低下させます。このMIF阻害剤、その誘導体、およびその他のMIFターゲット化合物は、MIF活性の増加が発見された疾患状態での将来の検査に大きな見込みを示しています。

Macrophage migration inhibitory factor (MIF) is a pleiotropic proinflammatory cytokine that has been implicated as playing a causative role in many disease states, including sepsis, pneumonia, diabetes, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis and cancer. To inhibit the enzymatic and biologic activities of MIF, we and others have developed small-molecule MIF inhibitors. Most MIF inhibitors bind within the hydrophobic pocket that contains highly conserved amino acids known to be essential for MIF's proinflammatory activity. The best characterized of these small-molecule MIF inhibitors, (S,R)-3-(4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-5-isoxazole acetic acid methyl ester (ISO-1) has been validated in scores of laboratories worldwide. Like neutralizing anti-MIF antibodies, ISO-1 significantly improves survival and reduces disease progression and/or severity in multiple murine models where MIF is implicated. This MIF inhibitor, its derivatives and other MIF-targeted compounds show great promise for future testing in disease states where increased MIF activity has been discovered.