糖タンパク質処理マンノシダーゼIの強力な阻害剤であるキフネンシンI

Kifunensineは、Kitinomycete kitasatosporia kifunense 9482によって生成され、1-アミノマンノジリミシンの環状オキサミド誘導体に対応するアルカロイドです。この化合物は、ジャックビーンアルファマンノシダーゼ（1.2 x 10（-4）mのIC50（-4）m）の弱い阻害剤であると報告されています（カヤキリ、H。、Takese、S.、Shibata、T.、Okamoto、M.、Terano、Terano、H.、橋本、M。、Tada、T。、およびKoda、S。（1989）J。Org。Chem。54、4015-4016）。また、キフネンシンはジャックビーンおよびムンビーンアリール - アルファマンノシダーゼの不十分な阻害剤であることがわかりましたが、植物糖タンパク質処理酵素の非常に強力な阻害剤、マンノシダーゼI（2-5 x 10（-8）mのIC50）、[3H]マンノース標識man9glcnacを基質として使用した場合。しかし、キフネンシンは植物のマンノシダーゼIIに対して非アクティブでした。ラット肝臓ミクロソームを用いた研究は、キフネンシンがゴルジマンノシダーゼIを阻害することも示されましたが、おそらく小胞体マンノシダーゼを阻害しないことが示されました。キフネンシンは、マディン・ダルビー犬腎細胞におけるインフルエンザウイルス糖タンパク質の処理を阻害する能力を調べることにより、細胞培養でテストされました。したがって、キフネンシンを1マイクログラム/mL以上の濃度の濃度でインキュベーション培地に配置した場合、複雑な鎖からMAN9（GLCNAC）2構造へのN結合オリゴ糖の構造の完全なシフトを引き起こし、その阻害に合わせて抑制します。一方、マンノシダーゼIの1つで、50マイクログラム/mLでさえ、デオキシマンノジリミリウチンはすべての複雑な鎖の形成を妨げませんでした。したがって、キフネンシンはこれまでに観察された最も効果的な糖タンパク質処理阻害剤の1つであると思われ、その構造の知識は他の処理酵素の強力な阻害剤の開発につながる可能性があります。

Kifunensine, produced by the actinomycete Kitasatosporia kifunense 9482, is an alkaloid that corresponds to a cyclic oxamide derivative of 1-amino mannojirimycin. This compound was reported to be a weak inhibitor of jack bean alpha-mannosidase (IC50 of 1.2 x 10(-4) M) (Kayakiri, H., Takese, S., Shibata, T., Okamoto, M., Terano, H., Hashimoto, M., Tada, T., and Koda, S. (1989) J. Org. Chem. 54, 4015-4016). We also found that kifunensine was a poor inhibitor of jack bean and mung bean aryl-alpha-mannosidases, but it was a very potent inhibitor of the plant glycoprotein processing enzyme, mannosidase I (IC50 of 2-5 x 10(-8) M), when [3H]mannose-labeled Man9GlcNAc was used as substrate. However, kifunensine was inactive toward the plant mannosidase II. Studies with rat liver microsomes also indicated that kifunensine inhibited the Golgi mannosidase I, but probably does not inhibit the endoplasmic reticulum mannosidase. Kifunensine was tested in cell culture by examining its ability to inhibit processing of the influenza viral glycoproteins in Madin-Darby canine kidney cells. Thus, when kifunensine was placed in the incubation medium at concentrations of 1 microgram/ml or higher, it caused a complete shift in the structure of the N-linked oligosaccharides from complex chains to Man9(GlcNAc)2 structures, in keeping with its inhibition of mannosidase I. On the other hand, even at 50 micrograms/ml, deoxymannojirimyucin did not prevent the formation of all complex chains. Thus kifunensine appears to be one of the most effective glycoprotein processing inhibitors observed thus far, and knowledge of its structure may lead to the development of potent inhibitors for other processing enzymes.