新しいカンナビノイドCB2受容体アゴニストHU-910は、肝虚血/再灌流障害に関連する酸化ストレス、炎症、細胞死を減衰させます

背景と目的：カンナビノイドCB（2）受容体の活性化は、心筋、脳虚血、肝虚血症（I/R）損傷を減衰させることが報告されています。 実験的アプローチ：新規CB（2）受容体アゴニスト（（1S、4R）-2-（2,6-ジメトキシ-4-（2-メチロクタン-2-イル）フェニル）-7,7の影響を調査しました。-dimethylbicyclo [2.2.1] hept-2-en-1--ill）メタノール（Hu-910）虚血の1時間を誘発し、その後、十分に確立されたマウスモデルを使用して再灌流の2、6、または24時間の再灌流を誘発する分節性肝臓I/Rの。 重要な結果：ヒトCB（2）またはCB（1）受容体（HCB（1/2））をトランスフェクトしたCHO細胞膜の特定の結合部位からのHU-910による[（3）H] CP55940の変位（HCB（1/2））はK（I）を生成しました。それぞれ6 nmと1.4 µmの値。HU-910は、HCB（2）CHO細胞（EC（50）= 162 nm）により、フォルスコリン刺激サイクリックAMP産生を阻害し、HCB（2）を使用した[（35）]GTPγS結合アッセイで26.4 nmのEC（50）を生成しました。CHO膜を表現します。虚血前に投与されたHU-910は、I/R誘発性肝炎症誘発性ケモカイン（CCL3およびCXCL2）、TNF-α、細胞間接着分子-1、好中球浸潤、酸化ストレスおよび細胞死のレベルを有意に減衰させました。Hu-910の有益な効果のいくつかは、再灌流の開始時または虚血性エピソードの1時間後に与えられたときに持続しました。さらに、HU-910は、分離されたクッファー細胞で細菌のエンドトキシントリガーTNF-α産生を減衰させ、TNF-αで刺激された原発性ヒト肝臓副鼻腔内皮細胞における接着分子の発現を減衰させました。CB（2）受容体拮抗薬による前処理はHU-910の保護効果を減衰させ、CB（1）拮抗薬による前処理はそれらを強化する傾向がありました。 結論と意味：HU-910は、炎症や組織損傷に関連するさまざまな疾患に保護効果を発揮する可能性のある強力なCB（2）受容体アゴニストです。 リンクされた記事：この記事は、生物学と医学のカンナビノイドに関するテーマセクションの一部です。このセクションの他の記事を表示するには、http：//dx.doi.org/10.1111/bph.2012.165.Issue-8をご覧ください。生物学と医学のカンナビノイドのパートIを表示するには、http：//dx.doi.org/10.1111/bph.2011.163.Issue-7をご覧ください。

BACKGROUND AND PURPOSE: Cannabinoid CB(2) receptor activation has been reported to attenuate myocardial, cerebral and hepatic ischaemia-reperfusion (I/R) injury. EXPERIMENTAL APPROACH: We have investigated the effects of a novel CB(2) receptor agonist ((1S,4R)-2-(2,6-dimethoxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl)-7,7-dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-en-1-yl)methanol (HU-910) on liver injury induced by 1 h of ischaemia followed by 2, 6 or 24 h of reperfusion, using a well-established mouse model of segmental hepatic I/R. KEY RESULTS: Displacement of [(3) H]CP55940 by HU-910 from specific binding sites in CHO cell membranes transfected with human CB(2) or CB(1) receptors (hCB(1/2) ) yielded K(i) values of 6 nM and 1.4 µM respectively. HU-910 inhibited forskolin-stimulated cyclic AMP production by hCB(2) CHO cells (EC(50) = 162 nM) and yielded EC(50) of 26.4 nM in [(35) S]GTPγS binding assays using hCB(2) expressing CHO membranes. HU-910 given before ischaemia significantly attenuated levels of I/R-induced hepatic pro-inflammatory chemokines (CCL3 and CXCL2), TNF-α, inter-cellular adhesion molecule-1, neutrophil infiltration, oxidative stress and cell death. Some of the beneficial effect of HU-910 also persisted when given at the beginning of the reperfusion or 1 h after the ischaemic episode. Furthermore, HU-910 attenuated the bacterial endotoxin-triggered TNF-α production in isolated Kupffer cells and expression of adhesion molecules in primary human liver sinusoidal endothelial cells stimulated with TNF-α. Pretreatment with a CB(2) receptor antagonist attenuated the protective effects of HU-910, while pretreatment with a CB(1) antagonist tended to enhance them. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: HU-910 is a potent CB(2) receptor agonist which may exert protective effects in various diseases associated with inflammation and tissue injury. LINKED ARTICLES: This article is part of a themed section on Cannabinoids in Biology and Medicine. To view the other articles in this section visit http://dx.doi.org/10.1111/bph.2012.165.issue-8. To view Part I of Cannabinoids in Biology and Medicine visit http://dx.doi.org/10.1111/bph.2011.163.issue-7.