Gタンパク質共役胆汁酸受容体Tgr5は、胆嚢の充填を刺激します

TGR5は、茶色の脂肪組織と腸に存在するGタンパク質共役胆汁酸受容体であり、そのアゴニズムはエネルギー消費を増加させ、血糖値を低下させます。したがって、それは人間の代謝疾患を治療するための魅力的な薬物標的です。ただし、TGR5は胆嚢でも高度に発現しており、その機能はあまり特徴づけられていません。ここでは、TGR5が胆嚢の充填を胆汁で刺激することを実証します。胆嚢容積は野生型で増加しましたが、天然に存在するTGR5アゴニストであるリソコール酸、または合成TGR5アゴニスト、INT-777のいずれかの投与によりTGR5（ - / - ）マウスは増加しませんでした。これらの効果は、胆嚢充填を刺激することが以前に示された腸内ホルモンである線維芽細胞成長因子15とは無関係でした。胆嚢組織を使用したex vivo分析により、TGR5の活性化はcAMP濃度を増加させ、TGR5依存的に平滑筋弛緩を引き起こしたことが示されました。これらのデータは、胆嚢の収縮性を調節するための新しい胆嚢内向性メカニズムを明らかにしています。彼らはさらに、代謝疾患の治療のために開発されているため、TGR5アゴニストはヒトの胆嚢胞部への影響について評価されるべきであることを示唆しています。

TGR5 is a G protein-coupled bile acid receptor present in brown adipose tissue and intestine, where its agonism increases energy expenditure and lowers blood glucose. Thus, it is an attractive drug target for treating human metabolic disease. However, TGR5 is also highly expressed in gallbladder, where its functions are less well characterized. Here, we demonstrate that TGR5 stimulates the filling of the gallbladder with bile. Gallbladder volume was increased in wild-type but not Tgr5(-/-) mice by administration of either the naturally occurring TGR5 agonist, lithocholic acid, or the synthetic TGR5 agonist, INT-777. These effects were independent of fibroblast growth factor 15, an enteric hormone previously shown to stimulate gallbladder filling. Ex vivo analyses using gallbladder tissue showed that TGR5 activation increased cAMP concentrations and caused smooth muscle relaxation in a TGR5-dependent manner. These data reveal a novel, gallbladder-intrinsic mechanism for regulating gallbladder contractility. They further suggest that TGR5 agonists should be assessed for effects on human gallbladder as they are developed for treating metabolic disease.