ヒトにおける3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA;エクスタシー）誘発シトクロムP450 2D6阻害の性差

背景と目的：3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA;エクスタシー）は、レクリエーションの目的に広く使用されているリング置換アンフェタミンです。MDMAは、主にシトクロムP450（CYP）2D6によってヒトでO-デメチル化されており、酵素の強力なメカニズムベースの阻害剤でもあります。この研究では、MDMA投与後および繰り返しプローブ薬物デキストロメトオルファンを投与することにより、女性被験者のCYP2D6およびCYP3A4活性の阻害と回復の半減期を評価しました。これらのデータは、男性被験者の以前の研究から得られたデータと比較されました。 研究デザイン：CYP2D6の広範な代謝剤であった12人の健康な女性被験者が、2つの実験セッションに外来患者として参加しました。セッション1は2日間と10日間にわたってセッション2で行われ、セッションの間に最低3日間がありました。セッション1では、被験者は30 mgのDextromethorphanの口頭用量を1回受けました。セッション2では、1.5 mg/kg MDMAの投与量を0時間で投与し、次の10日間で4時間に30 mgの用量のデキストロメトルファンを繰り返して投与しました。 方法：デキストロメトルファンおよびその代謝物デキストルファン（DOR）、3-メトキシモルフィナン（MM）およびヒドロキシモルフィナン-3-オール（HM）の血漿濃度時間プロファイルと尿中回収率を測定しました。 結果：デキストロメトルファンの前に投与されたMDMAは、DORおよびHM薬物動態パラメーターで対応する減少を伴う、デキストロメトルファンの最大血漿濃度（C（MAX））およびプラズマ濃度時間曲線（AUC）の下の面積が10倍増加しました。MDMAの平均±SD C（最大）は188.8±16.7 ng/mlで、2.0±0.4時間のC（最大）（T（MAX））、0から25時間のAUCに到達する時間は2645.2±170.9でした。mg・h/ml。DextromethorphanとしてのDextromethorphan用量の尿の回復は、MDMAの1.5 mg/kg後のMDMA前処理なしで25.4±8.9％で、MDMA前処理なしで6.6±1.1％でした（P = 0.0001）。代謝比（MR）は、MDMA投与後に0.018±0.028から0.998±0.932に60倍近く増加し、被験者の100％が、貧弱な代謝剤表現型を象徴する0.3よりも大きい値を持っています。男性被験者の以前の研究の結果と比較して、本研究で得られた結果のデータ分析は、0〜8時間（セッション1）および4〜12時間（セッション2でデキストロメトルファン/DOR MRに有意差を示しました。、MDMA後）収集期間（それぞれp = 0.032およびp = 0.01）。CYP2D6活動は、10日後にベースライン活動の90％から回復し、回復半減期は36.6±22.9時間でした。男性の被験者は、回復の半減期が短いことを示しました（27.6±25.1時間）。CYP3A4活性の測定は、薬物摂取後のMMのC（MAX）およびAUC値の有意な増加を示していましたが、尿データは男女の両方でDextromethorphan/MM MRの有意差を反映していましたが、女性では違いがより顕著でした。Dextromethorphan/MM MRは、ベースラインからほぼ3倍に増加しました。 議論と結論：女性では、MDMAとの前処理により、デキストロメトルファンのクリアランスが減少しました。CYP2D6活動は、10日後にベースライン活動の90％から回復しました。CYP3A4活性に関して、MDMAの使用後、その活性が明らかに減少します。女性では、MDMAの使用は、抗うつ薬による精神薬理学的治療を必要とする可能性のある精神症状と心理的問題に関連しており、その一部はCYP2D6基質です。CYP2D6のMDMA誘発メカニズムに基づく阻害は関連性があり、医師は代謝性質がCYP2D6によって規制されていない薬物を処方することをお勧めする必要があります。

BACKGROUND AND OBJECTIVE: 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA; ecstasy) is a ring-substituted amphetamine widely used for recreational purposes. MDMA is predominantly O-demethylenated in humans by cytochrome P450 (CYP) 2D6 and is also a potent mechanism-based inhibitor of the enzyme. This study assessed the inhibition and recovery half-life of CYP2D6 and CYP3A4 activity in female subjects by administering the probe drug dextromethorphan before and repeatedly after MDMA administration. These data were compared with the data obtained from a previous study in male subjects. STUDY DESIGN: Twelve healthy female subjects who were CYP2D6 extensive metabolizers participated as outpatients in two experimental sessions. Session 1 was conducted over 2 days and session 2 over 10 days, with a minimum of 3 days between sessions. In session 1, subjects received a single oral dose of dextromethorphan 30 mg. In session 2, a 1.5 mg/kg MDMA dose was given at 0 hours, followed at 4 hours by repeated 30 mg doses of dextromethorphan over the next 10 days. METHODS: Plasma concentration-time profiles and urinary recoveries of dextromethorphan and its metabolites dextrorphan (DOR), 3-methoxymorphinan (MM) and hydroxymorphinan-3-ol (HM) were measured. RESULTS: MDMA given prior to dextromethorphan resulted in a 10-fold increase in the dextromethorphan maximum plasma concentration (C(max)) and area under the plasma concentration-time curve (AUC), with corresponding decreases in DOR and HM pharmacokinetic parameters. The mean ± SD C(max) of MDMA was 188.8 ± 16.7 ng/mL, with a time to reach C(max) (t(max)) of 2.0 ± 0.4 hours and an AUC from 0 to 25 hours of 2645.2 ± 170.9 mg · h/mL. The urinary recovery of the dextromethorphan dose as dextromethorphan and its main metabolites was 25.4 ± 8.9% with no MDMA pretreatment versus 6.6 ± 1.1% after 1.5 mg/kg of MDMA (p = 0.0001). The metabolic ratio (MR) increased almost 60-fold from 0.018 ± 0.028 to 0.998 ± 0.932 after MDMA administration, with 100% of the subjects having a value greater than the antimode of 0.3 that signified the poor-metabolizer phenotype. Data analysis of results obtained in the present study compared with those from a previous study in male subjects showed significant differences in the dextromethorphan/DOR MR in the 0- to 8-hour (session 1) and 4- to 12-hour (session 2, post MDMA) collection periods (p = 0.032 and p = 0.01, respectively). CYP2D6 activity recovered after 10 days to 90% of baseline activity, with a recovery half-life of 36.6 ± 22.9 hours. Male subjects showed a shorter recovery half-life (27.6 ± 25.1 hours). The measurement of CYP3A4 activity indicated a non-significant increase in C(max) and AUC values of MM after drug intake, but urinary data reflected significant differences in dextromethorphan/MM MR in both sexes, although the difference was more pronounced in women. Dextromethorphan/MM MR increased almost 3-fold from baseline. DISCUSSION AND CONCLUSION: In women the pretreatment with MDMA resulted in a decrease in dextromethorphan clearance. CYP2D6 activity recovered after 10 days to 90% of baseline activity. Regarding CYP3A4 activity, there is an apparent decrease in its activity after MDMA use. In women, MDMA use has been associated with psychiatric symptoms and psychological problems that may require psychopharmacological treatment with antidepressant drugs, some of which are known CYP2D6 substrates. MDMA-induced mechanism-based inhibition of CYP2D6 is of relevance, and physicians should be advised to prescribe medications whose metabolic disposition is not regulated by CYP2D6.