ナトリウムチャネル遮断薬の侵害受容器へのターゲティングは、長時間の鎮痛を生成する：体系的な研究とレビュー

背景と目的：私たちは、恒久的に帯電したリドカイン誘導体リドカインN-エチルブロマイド（QX-314）を侵害感覚感覚ニューロンに選択的に標的とする戦略を開発しました。。これには、長期にわたる局所鎮痛を生成するためのQX-314とTRPV1アゴニストの同時投与が含まれます。潜在的な臨床使用のために、臨床用量でTRPV1を活性化するため、リドカインをTRPV1アゴニストとして使用することを提案します。 実験的アプローチ：ラットで実験を行って、坐骨神経の近くで投与すると疼痛選択ブロックの最大の程度と持続時間を生成するリドカインとQX-314の最適な濃度と比を決定するために実験しました。運動機能の破壊が最小限である（グリップ強度）、放射熱刺激に。 主要な結果：0.5％QX-314と2％のリドカインの組み合わせにより、1時間の非選択的感覚ブロックとモーターブロックが生成され、その後、握力が障害のない9時間以上の痛み選択ブロックが生成されました。QX-314この濃度ではそれ自体は効果がありませんでしたが、2％のリドカイン自体は1時間の非選択的ブロックを生成しました。0.5％QX-314と2％のリドカインの組み合わせは、局所鎮痛の期間と選択性の観点から、テストされた多くの人々の中で最高でした。 結論と意味：差次的に発現した大型チャネルの活性化を介して特定の軸索のセットに充電されたナトリウムチャネルブロッカーをターゲットにすることは、長期にわたる局所鎮痛を生成する機会を提供し、イオンチャネルを薬物送達ポートとして利用する方法の例を表しています。治療薬の特異性と有効性を高めます。

BACKGROUND AND PURPOSE: We have developed a strategy to target the permanently charged lidocaine derivative lidocaine N-ethyl bromide (QX-314) selectively into nociceptive sensory neurons through the large-pore transient receptor potential cation channel subfamily V (TRPV1) noxious heat detector channel. This involves co-administration of QX-314 and a TRPV1 agonist to produce a long-lasting local analgesia. For potential clinical use we propose using lidocaine as the TRPV1 agonist, because it activates TRPV1 at clinical doses. EXPERIMENTAL APPROACH: We conducted experiments in rats to determine optimal concentrations and ratios of lidocaine and QX-314 that produce the greatest degree and duration of pain-selective block when administered nearby the sciatic nerve: reduction in the response to noxious mechanical (pinch) and to radiant heat stimuli, with minimal disruption in motor function (grip strength). KEY RESULTS: A combination of 0.5% QX-314 and 2% lidocaine produced 1 h of non-selective sensory and motor block followed by >9 h of pain-selective block, where grip strength was unimpaired. QX-314 at this concentration had no effect by itself, while 2% lidocaine by itself produced 1 h of non-selective block. The combination of 0.5% QX-314 and 2% lidocaine was the best of the many tested, in terms of the duration and selectivity of local analgesia. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Targeting charged sodium channel blockers into specific sets of axons via activation of differentially expressed large-pore channels provides an opportunity to produce prolonged local analgesia, and represents an example of how exploiting ion channels as a drug delivery port can be used to increase the specificity and efficacy of therapeutics.