化学療法プロトコルエスカレーションのモデルにおける毒性制約の影響

癌化学療法の有効性に対するスケジューリングの影響に関する洞察を得るために数学的および計算モデルを活用する見通しがますます考慮されています。しかし、そのようなモデルが追加の腫瘍生物学を含めることに対して堅牢であるかどうかの問題は比較的未開拓です。このホワイトペーパーでは、数学的モデリングの基礎、つまり薬物投与間の休憩段階が減少する用量濃度化の概念を備えたプロトコルスケジューリングを改善するための一般的な戦略を検討します。私たちの研究で管理可能な範囲を維持するために、肝臓マイクロメタスターゼの5-フルオロウラシルベースのアジュバント治療によって動機付けられているように、合併症のない薬物動態を持つ単一の細胞周期相固有の薬剤に焦点を当てます。特に、毒性の制約、細胞周期の位相特異性、および薬剤耐性の進化がすべてモデリング内で表されている場合、用量密度の有効性とプロトコルスケジューリングのその他のエスカレーションの予測を調査します。私たちの特定の焦点のために、私たちは、細胞周期と毒性が単にモデリング研究で単に無視されるべきではないことを観察します。また、私たちの探求は、用量の濃度化がしばしば、しかし普遍的に効果的ではないという予測を明らかにしています。さらに、薬物投与の期間の調整は重要であると予測されています。特に、単独の用量濃度化がプロトコルの結果の改善をもたらさない場合です。

The prospect of exploiting mathematical and computational models to gain insight into the influence of scheduling on cancer chemotherapeutic effectiveness is increasingly being considered. However, the question of whether such models are robust to the inclusion of additional tumour biology is relatively unexplored. In this paper, we consider a common strategy for improving protocol scheduling that has foundations in mathematical modelling, namely the concept of dose densification, whereby rest phases between drug administrations are reduced. To maintain a manageable scope in our studies, we focus on a single cell cycle phase-specific agent with uncomplicated pharmacokinetics, as motivated by 5-Fluorouracil-based adjuvant treatments of liver micrometastases. In particular, we explore predictions of the effectiveness of dose densification and other escalations of the protocol scheduling when the influence of toxicity constraints, cell cycle phase specificity and the evolution of drug resistance are all represented within the modelling. For our specific focus, we observe that the cell cycle and toxicity should not simply be neglected in modelling studies. Our explorations also reveal the prediction that dose densification is often, but not universally, effective. Furthermore, adjustments in the duration of drug administrations are predicted to be important, especially when dose densification in isolation does not yield improvements in protocol outcomes.