ALSに関連するATXN2のPOLYQリピート拡張はCAA中断された繰り返しです

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、麻痺と死につながる壊滅的で急速に進行性の疾患です。最近、ATXN2タンパク質をコードするアタキシン-2（ATXN2）の27-33の中間長ポリグルタミン（POLYQ）繰り返しがALSのリスクを増加させることがわかった。ATXN2では、純粋なCAGリピート拡張である34以上のPOLYQ拡張により、スピンセーバーの運動失調症が2型を引き起こします。ただし、他のコドンで中断される同様の長さの拡張は、パーキンソニズムと非定型的に存在する可能性があり、リピートシーケンスの構成が重要であることを示唆しています。ATXN2 PolyQ拡大疾患における疾患症状における役割。ここでは、ALSに関連するATXN2の拡張が純粋または中断されたCAGリピートであるか、遺伝子のエクソン1の単一ヌクレオチド多型（SNP）RS695871およびRS695872がハプロタイプ関連を評価するかどうかを判断しました。40人のALS患者の拡張リピート対立遺伝子と9人の長い繰り返し長さコントロールがすべて中断され、CAGリピート内に1〜3個のCAAコドンが付いていることがわかりました。21/21 3CAA中断を伴うALS染色体の拡大は1つのハプロタイプ（GT）から生じ、18/19は<3CAA中断のあるALS染色体を拡大して異なるハプロタイプ（CC）から生じました。さらに、疾患の発症年齢は、3回の中断と少ない患者の方がかなり早く、ハプロタイプ間で異なっていました。これらの結果は、ALSに関連するATXN2のCAGリピート拡張が均一に中断された繰り返しであり、繰り返しシーケンスとハプロタイプの性質、ならびにPolyQリピートの長さが、ATXN2の拡張によって付与される神経学的効果に役割を果たす可能性があることを示しています。

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating, rapidly progressive disease leading to paralysis and death. Recently, intermediate length polyglutamine (polyQ) repeats of 27-33 in ATAXIN-2 (ATXN2), encoding the ATXN2 protein, were found to increase risk for ALS. In ATXN2, polyQ expansions of ≥ 34, which are pure CAG repeat expansions, cause spinocerebellar ataxia type 2. However, similar length expansions that are interrupted with other codons, can present atypically with parkinsonism, suggesting that configuration of the repeat sequence plays an important role in disease manifestation in ATXN2 polyQ expansion diseases. Here we determined whether the expansions in ATXN2 associated with ALS were pure or interrupted CAG repeats, and defined single nucleotide polymorphisms (SNPs) rs695871 and rs695872 in exon 1 of the gene, to assess haplotype association. We found that the expanded repeat alleles of 40 ALS patients and 9 long-repeat length controls were all interrupted, bearing 1-3 CAA codons within the CAG repeat. 21/21 expanded ALS chromosomes with 3CAA interruptions arose from one haplotype (GT), while 18/19 expanded ALS chromosomes with <3CAA interruptions arose from a different haplotype (CC). Moreover, age of disease onset was significantly earlier in patients bearing 3 interruptions vs fewer, and was distinct between haplotypes. These results indicate that CAG repeat expansions in ATXN2 associated with ALS are uniformly interrupted repeats and that the nature of the repeat sequence and haplotype, as well as length of polyQ repeat, may play a role in the neurological effect conferred by expansions in ATXN2.