Nutlin-3aによるp53の活性化は、多形性膠芽腫のアポトーシスと細胞老化を誘発します

多形性膠芽腫（GBM）は、成人で最も一般的で攻撃的な原発性脳腫瘍です。現在の治療法を改善し、新しい臨床的アプローチを開発するための協調的な努力にもかかわらず、患者の生存は依然として不十分です。そのため、注目の高まりは、治療反応を改善するためにアポトーシス経路を特異的に標的とする新しい治療戦略の開発に焦点を当てています。最近、MDM2の小分子拮抗薬であるNutlinsが開発され、P53-MDM2の相互作用を阻害し、癌細胞のP53シグナル伝達を活性化しました。神経膠腫細胞株および原発性培養膠芽腫細胞をNutlin-3aで処理しました。Nutlin-3aは、正常なTP53状態の神経膠腫細胞株において、P53依存性G1およびG2-M細胞周期停止とアポトーシスを誘導しました。さらに、Nutlin-Arrested Glioma細胞は、老化の形態学的特徴とp21タンパク質の持続的な誘導を示します。さらに、Nutlin-3aによって誘発される老化は、mTOR経路活性に依存する可能性があります。野生型TP53一次培養細胞では、Nutlin-3Aへの曝露により、老化の細胞特徴と同様に、さまざまな程度のアポトーシスが発生しました。Nutlin-3a誘発性アポトーシスと老化は、特定のsiRNAを伴うノックダウンp53を備えた膠芽腫細胞、または変異または機能障害のp53経路を有する細胞が薬物を完全に消費しているという事実によって明らかにされたように、機能性p53の存在にしっかりと依存していました。最後に、Nutlin-3aは放射線療法に対する神経膠腫細胞の反応を増加させることも発見しました。この結果は、膠芽腫患者の新しい治療オプションとしてのMDM2拮抗薬の合理的な使用の基礎を提供します。

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive primary brain tumor in adults. Despite concerted efforts to improve current therapies and develop novel clinical approaches, patient survival remains poor. As such, increasing attention has focused on developing new therapeutic strategies that specifically target the apoptotic pathway in order to improve treatment responses. Recently, nutlins, small-molecule antagonists of MDM2, have been developed to inhibit p53-MDM2 interaction and activate p53 signaling in cancer cells. Glioma cell lines and primary cultured glioblastoma cells were treated with nutlin-3a. Nutlin-3a induced p53-dependent G1- and G2-M cell cycle arrest and apoptosis in glioma cell lines with normal TP53 status. In addition, nutlin-arrested glioma cells show morphological features of senescence and persistent induction of p21 protein. Furthermore, senescence induced by nutlin-3a might be depending on mTOR pathway activity. In wild-type TP53 primary cultured cells, exposure to nutlin-3a resulted in variable degrees of apoptosis as well as cellular features of senescence. Nutlin-3a-induced apoptosis and senescence were firmly dependent on the presence of functional p53, as revealed by the fact that glioblastoma cells with knockdown p53 with specific siRNA, or cells with mutated or functionally impaired p53 pathway, were completely insensitive to the drug. Finally, we also found that nutlin-3a increased response of glioma cells to radiation therapy. The results provide a basis for the rational use of MDM2 antagonists as a novel treatment option for glioblastoma patients.