HERGカリウムチャネルの薬理学的阻害は、細胞外アシドーシスではなく細胞外ではなく変調されます

はじめに：ヒト・エーテル・エーテル・ゴーゴー関連の遺伝子（HERG）は、脳室の再分極に関与し、の標的である急速な遅延整流器K（+）チャネル電流（I（kr））を媒介するチャネルに責任があります。いくつかの抗不整脈薬。アシドーシスは、一部の病理学的状況では心臓で発生し、イオンチャネルの薬物に対する機能と反応を変更できます。この研究の目的は、37°C​​でのドフェチリド、フレケイニド、およびアミオダロンによる抗不整脈剤によるハーグチャネル電流（I（HERG））阻害の効力に対する細胞外および細胞内酸性症の効果を決定することでした。 方法と結果：I（HERG）の全細胞パッチクランプ記録は、HERG発現ヒト胚腎（HEK293）細胞から37°Cで作成されました。+20 mVへの脱分極コマンド後の-40 mVでのI（HERG）尾阻害の半最大阻害濃度（IC（50））値は、フレケイジアイニドとドフィチリドの両方でpH 7.4よりも外部pH 6.3の方が有意に高かったが、アミオダロン。ピペットpHを7.2から6.3に下げると、I（HERG）速度論も、これらの薬物のいずれにおいても観察されたI（herg）封鎖の程度も変化しませんでした。 結論：局所的な細胞外アシドーシスにつながる状態は、ハーグチャネル遮断の修飾によるアミオダロンではなく、ドフェチリドとフレカイニドの作用の不均一性を促進する可能性があります。このような効果は、細胞内酸性化ではなく、外部pH変化に依存します。

INTRODUCTION: Human ether-à-go-go related gene (hERG) is responsible for channels that mediate the rapid delayed rectifier K(+) channel current (I(Kr) ), which participates in repolarization of the ventricles and is a target for some antiarrhythmic drugs. Acidosis occurs in the heart in some pathological situations and can modify the function and responses to drugs of ion channels. The aim of this study was to determine the effects of extracellular and intracellular acidosis on the potency of hERG channel current (I(hERG)) inhibition by the antiarrhythmic agents dofetilide, flecainide, and amiodarone at 37 °C. METHODS AND RESULTS: Whole-cell patch-clamp recordings of I(hERG) were made at 37 °C from hERG-expressing Human Embryonic Kidney (HEK293) cells. Half-maximal inhibitory concentration (IC(50)) values for I(hERG) tail inhibition at -40 mV following depolarizing commands to +20 mV were significantly higher at external pH 6.3 than at pH 7.4 for both flecainide and dofetilide, but not for amiodarone. Lowering pipette pH from 7.2 to 6.3 altered neither I(hERG) kinetics nor the extent of observed I(hERG) blockade by any of these drugs. CONCLUSION: Conditions leading to localized extracellular acidosis may facilitate heterogeneity of action of dofetilide and flecainide, but not amiodarone via modification of hERG channel blockade. Such effects depend on the external pH change rather than intracellular acidification.