[神経堤由来のメラノサイトとシュワン細胞の表現型可塑性]

メラニン細胞、皮膚の色素性細胞、および末梢神経に覆われたグリアシュワン細胞は、脊椎動物胚の初期および一過性の外胚葉構造である神経堤の発達的に由来します。種類。末梢神経系のメラニン細胞と神経細胞に加えて、神経紋細胞は頭部の間葉系細胞型を生じ、頭蓋顔面の骨格、真皮、脂肪組織、血管筋結合成分のほとんどを形成します。胚形成中にこのような多様な分化運命がどのように確立され、後に成体組織で維持されるかは、発達および幹細胞生物学の重要な問題の1つです。in vitroで培養された単一神経紋細胞の発達電位の分析により、鳥類および哺乳類の胚の初期の神経頂のより多くの制限された前駆体が特徴付けられました。データは、局所的な環境要因によって駆動される多能性幹細胞電位の進行性制限を通じて、神経堤系統の多様化の階層モデルをサポートしています。特に、メラニン細胞とグリアシュワン細胞は、増殖と自己複製能力のためにペプチドエンドテリン-3に依存する共通の両原細胞から発生することが示されました。生体内では、メラニン細胞の早期発生と脊椎動物体の適切な色素沈着には、エンドセリン-3およびその受容体によるシグナル伝達も必要です。一般に、系統の仕様と末端分化の後、メラノサイトやシュワン細胞のような特殊な細胞タイプは、そのアイデンティティを変えないと想定されています。しかし、体細胞分化は安定した不可逆的なプロセスであるというこの古典的な概念は、核移植、細胞融合、エピジェネティックな修飾、異所性遺伝子発現を通じて、異なる生物学的系で脱分化が発生する可能性があるという新たな証拠によって挑戦されています。このレビューでは、神経堤由来の系統に表現型の可塑性が恵まれているかどうかの問題を考慮しています。色素細胞とシュワン細胞がin vitroで運命を脱分化し、再プログラムする能力に重点が置かれています。この質問に対処するために、坐骨神経とウズラ胚の背面皮膚からの分離後の分化したシュワン細胞とメラニン細胞のクローン子孫を研究しました。エンドセリン-3の存在下でin vitroで増殖するように刺激されると、両方の細胞タイプが脱分化し、代替の神経脈輪由来細胞系統を生成することができました。グリア特異的表面マーカーを使用して、FACSによって分離された個々のシュワン細胞は、色素細胞と筋線維芽細胞/平滑筋細胞に培養を引き起こしました。エンドセリン-3による培養物の治療は、多能性の獲得を含むメラノサイトへのシュワン細胞変換に必要でした。さらに、シュワン細胞の可塑性はin vivoで誘導される可能性があります：若いひよこ宿主胚の枝弓への移植後、脱分化シュワン細胞は、宿主の形成ヘッド構造を統合することができ、具体的には平滑筋細胞を統合することができました。頭蓋血管の壁。また、胚およびhatch化段階でのウズラ表皮の微小化および酵素治療によって得られた個々の色素細胞のin vitro挙動を分析しました。エンドセリン-3で処理された単一の細胞培養では、色素細胞が強く増殖しながら強く増殖しながら、未分化細胞に急速に脱分化され、メラニオサイトに加えてグリア細胞と筋線維芽細胞を含む大きなコロニーの形成につながりました。これらの主要なコロニーを連続的にサブクローニングすることにより、メラニン細胞の創設者の子孫で生成される二能性グリアメラニン細胞前駆体を効率的に伝播することができました。したがって、これらのデータは、色素細胞が自己再生ニューラル頂部のような前駆細胞の状態に戻る能力があることを示唆しています。全体として、これらの研究は、シュワン細胞と色素細胞が分化の不安定な状態を示すことを示しています。これは、これらの分化した細胞が天然の組織から変位している場合に開示することができます。in vitroで新しい環境条件に挑戦すると、分化したシュワン細胞と色素細胞は、神経脈の祖先の幹細胞特性を再吸収できます。特に、このような再プログラミングは、単一の外因性因子の効果を通じて達成され、誘導遺伝子修飾を必要とせずに達成されました。神経紋由来の分化した細胞の可塑性と維持を調節する細胞および分子のメカニズムを解読することは、ヒトの神経紋筋誘導体を標的とする神経分泌および癌の理解に向けた重要なステップである可能性が高い。

Melanocytes, the pigmented cells of the skin, and the glial Schwann cells lining peripheral nerves are developmentally derived from an early and transient ectodermal structure of the vertebrate embryo, the neural crest, which is also at the origin of multiple neural and non-neural cell types. Besides melanocytes and neural cells of the peripheral nervous system, the neural crest cells give rise to mesenchymal cell types in the head, which form most of the craniofacial skeleton, dermis, fat tissue and vascular musculo-connective components. How such a wide diversity of differentiation fates is established during embryogenesis and is later maintained in adult tissues are among key questions in developmental and stem cell biology. The analysis of the developmental potentials of single neural crest cells cultured in vitro led to characterizing multipotent stem/progenitor cells as well as more restricted precursors in the early neural crest of avian and mammalian embryos. Data support a hierarchical model of the diversification of neural crest lineages through progressive restrictions of multipotent stem cell potentials driven by local environmental factors. In particular, melanocytes and glial Schwann cells were shown to arise from a common bipotent progenitor, which depends upon the peptide endothelin-3 for proliferation and self-renewal ability. In vivo, signaling by endothelin-3 and its receptor is also required for the early development of melanocytes and proper pigmentation of the vertebrate body. It is generally assumed that, after lineage specification and terminal differentiation, specialized cell types, like the melanocytes and Schwann cells, do not change their identity. However, this classic notion that somatic cell differentiation is a stable and irreversible process has been challenged by emerging evidence that dedifferentiation can occur in different biological systems through nuclear transfer, cell fusion, epigenetic modifications and ectopic gene expression. This review considers the issue of whether neural crest-derived lineages are endowed with some phenotypic plasticity. Emphasis is put on the ability of pigment cells and Schwann cells to dedifferentiate and reprogram their fate in vitro. To address this question, we have studied the clonal progeny of differentiated Schwann cells and melanocytes after their isolation from the sciatic nerve and the back skin of quail embryos, respectively. When stimulated to proliferate in vitro in the presence of endothelin-3, both cell types were able to dedifferentiate and produce alternative neural crest-derived cell lineages. Individual Schwann cells isolated by FACS, using a glial-specific surface marker, gave rise in culture to pigment cells and myofibroblasts/smooth muscle cells. Treatment of the cultures with endothelin-3 was required for Schwann cell conversion into melanocytes, which involved acquisition of multipotency. Moreover, Schwann cell plasticity could also be induced in vivo: following transplantation into the branchial arch of a young chick host embryo, dedifferentiating Schwann cells were able to integrate the forming head structures of the host and, specifically, to contribute smooth muscle cells to the wall of cranial blood vessels. We also analyzed the in vitro behavior of individual pigment cells obtained by microdissection and enzymatic treatment of quail epidermis at embryonic and hatching stages. In single cell cultures treated with endothelin-3, pigment cells strongly proliferated while rapidly dedifferentiating into unpigmented cells, leading to the formation of large colonies that comprised glial cells and myofibroblasts in addition to melanocytes. By serially subcloning these primary colonies, we could efficiently propagate a bipotent glial-melanocytic precursor that is generated in the progeny of the melanocytic founder. These data therefore suggest that pigment cells have the ability to revert back to the state of self-renewing neural crest-like progenitors. Altogether, these studies have shown that Schwann cells and pigment cells display an unstable status of differentiation, which can be disclosed if these differentiated cells are displaced out of their native tissue. When challenged with new environmental conditions in vitro, differentiated Schwann cells and pigment cells can reacquire stem cell properties of their neural crest ancestors. Notably, such reprogramming was achieved through the effect of a single exogenous factor and without the need of any induced genetic modification. Deciphering the cellular and molecular mechanisms that regulate the plasticity and maintenance of neural crest-derived differentiated cells is likely to be an important step towards the understanding of the neurocristopathies and cancers that target neural crest derivatives in humans.