ムスカリン受容体アゴニストXanomelineを好むM1/M4の抗精神病薬様効果におけるニューロンM4ムスカリンアセチルコリン受容体の亜集団の関与

中枢ドーパミン作動性神経伝達の障害は、統合失調症の病因に中心的に関与していると考えられています。中枢ドーパミン作動性およびコリン作動性系が相互作用し、コリン作動性ムスカリン性アゴニストXanomelineは、臨床研究で抗精神病薬効果を示しています。前臨床研究は、M（4）ムスカリンコリン作動性受容体サブタイプ（MACHR）がドーパミン作動性系の活性を調節し、この特定のMACHRサブタイプがXanomeLineの抗精神病薬様効果の媒介に関与していることを示しています。D（1）ドーパミン受容体と一緒にM（4）MACHRを発現する特定のニューロン亜集団は、ドーパミン依存性挙動の調節において特に重要であると思われます。D（1）ドーパミン受容体発現細胞（D1-M4-KO）でM（4）MACHRのみを欠く変異マウスを使用して、アンフェタミン誘発性におけるXanomelineの抗精神病薬様効果におけるこのニューロン集団の役割を調査しました。多動性とアポモルフィン誘発クライミング。興味深いことに、2つのモデルにおけるザノメリンの抗精神病薬様効果は、D1-M4-KOマウスでほぼ完全に廃止され、D（1）ドーパミン受容体と共局在するM（4）MACHRが抗精神病薬様効果の媒介に中心的に関与していることを示唆しています。xanomelineの。これは、M（4）MACHRの活性化が精神病の将来の治療の潜在的な標的を表しているという仮説と一致しています。

Disturbances in central dopaminergic neurotransmission are believed to be centrally involved in the pathogenesis of schizophrenia. Central dopaminergic and cholinergic systems interact and the cholinergic muscarinic agonist xanomeline has shown antipsychotic effects in clinical studies. Preclinical studies indicate that the M(4) muscarinic cholinergic receptor subtype (mAChR) modulates the activity of the dopaminergic system and that this specific mAChR subtype is involved in mediating the antipsychotic-like effects of xanomeline. A specific neuronal subpopulation that expresses M(4) mAChRs together with D(1) dopamine receptors seems to be especially important in modulating dopamine-dependent behaviors. Using mutant mice that lack the M(4) mAChR only in D(1) dopamine receptor-expressing cells (D1-M4-KO), we investigated the role of this neuronal population in the antipsychotic-like effects of xanomeline in amphetamine-induced hyperactivity and apomorphine-induced climbing. Interestingly, the antipsychotic-like effects of xanomeline in the two models were almost completely abolished in D1-M4-KO mice, suggesting that M(4) mAChRs colocalized with D(1) dopamine receptors are centrally involved in mediating the antipsychotic-like effects of xanomeline. This is consistent with the hypothesis that activation of the M(4) mAChR represents a potential target for the future medical treatment of psychosis.