ハンティントン病のR6/2マウスモデルにおける条件付き恐怖の発現の低下は、妊娠皮質の異常な活動に関連しています

前頭前野皮質（PFC）機能障害は、ハンチントン病（HD）の患者であり、支配的に遺伝性神経障害であり、認知破壊に関連しています。以前、HDのR6/2マウスモデルのPFCから記録されたニューロン発火パターンの変化を報告しました。PFC機能障害が行動障害を引き起こすかどうかを判断するために、恐怖条件付けと絶滅行動課題における野生型（WT）およびR6/2マウスのパフォーマンスを評価しました。恐怖の条件付けと絶滅の検索は両方の遺伝子型で類似していたが、R6/2は、WTよりも少ない凍結により絶滅中に少ない恐怖を示した。絶滅の回復後の恐怖回復テストは、より速い絶滅が条件付けの記憶が悪いためではないことを示しました。最初の絶滅と絶滅回収トレーニング中、神経活動は、恐怖の表現に重要であることが知られているPFCの小領域であるPrelimbic（PL）皮質から記録されました。WTSでは、初期絶滅中に条件付けられた刺激によって多数のニューロンが活性化され、この活性化はR6/2で有意に損なわれました。特に、絶滅の検索中にPFC活性に遺伝子型の違いはありませんでした。したがって、変化した絶滅は、PL活性化の障害による恐怖発現の減少の結果である可能性があります。まとめて、我々の結果は、PFC機能障害がR6/2認知障害で重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。

Prefrontal cortex (PFC) dysfunction is common in patients with Huntington's disease (HD), a dominantly inherited neurological disorder, and has been linked to cognitive disruption. We previously reported alterations in neuronal firing patterns recorded from PFC of the R6/2 mouse model of HD. To determine if PFC dysfunction results in behavioral impairments, we evaluated performance of wild-type (WT) and R6/2 mice in a fear conditioning and extinction behavioral task. Fear conditioning and extinction retrieval were similar in both genotypes, but R6/2s exhibited less fear during extinction by freezing less than WTs. A fear reinstatement test after extinction retrieval indicated that faster extinction was not due to poor memory for conditioning. During initial extinction and extinction retrieval training, neuronal activity was recorded from prelimbic (PL) cortex, a subregion of PFC known to be important for fear expression. In WTs, a large number of neurons were activated by the conditioned stimulus during initial extinction and this activation was significantly impaired in R6/2s. Notably, there was no genotype difference in PFC activity during extinction retrieval. Thus, altered extinction is likely a result of reduced fear expression due to impairments in PL activation. Collectively, our results suggest that PFC dysfunction may play a key role in R6/2 cognitive impairments.